Pendant des décennies, la maladie de Lyme a frustré les médecins et les patients. Causé par la bactérie en forme de tire-bouchon Borrélia burgdorferil'infection, si elle n'est pas traitée, peut persister pendant des mois, entraînant de la fièvre, de la fatigue et une inflammation douloureuse.
Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Université Northwestern et de l’Uniformed Services University (USU) ont découvert une vulnérabilité surprenante – et ironique – de cette bactérie robuste. En exploitant cette vulnérabilité, les chercheurs pourraient contribuer à désarmer B. burgdorfericonduisant potentiellement à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la maladie de Lyme.
L'équipe de Northwestern et de l'USU a découvert que le manganèse, qui aide à protéger B. burgdorferi contre le système immunitaire de son hôte, est en même temps une fissure dans son armure. Si B. burgdorferi est soit privée de manganèse, soit surchargée en manganèse, les bactéries deviennent très vulnérables au système immunitaire de l'hôte ou aux traitements auxquels elles résisteraient autrement.
L'étude sera publiée jeudi 13 novembre dans la revue mBio.
« Notre travail montre que le manganèse est une arme à double tranchant dans la maladie de Lyme », a déclaré Brian Hoffman de Northwestern, qui a codirigé l'étude avec Michael Daly de l'USU. « C'est les deux Borréliel'armure et sa faiblesse. Si nous pouvons cibler la manière dont il gère le manganèse, nous pourrions ouvrir la porte à des approches entièrement nouvelles pour traiter la maladie de Lyme. »
Hoffman est professeur Charles E. et Emma H. Morrison de chimie et de biosciences moléculaires au Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern. Il est également membre du Chemistry of Life Processes Institute et du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University. Daly est professeur émérite de pathologie à l'USU.
Depuis les années 1980, la fréquence de la maladie de Lyme a augmenté de façon spectaculaire en Amérique du Nord et partout dans le monde. Selon les Centers for Disease Control and Prevention, environ 476 000 personnes aux États-Unis reçoivent un diagnostic chaque année. Il n’existe actuellement aucun vaccin approuvé contre la maladie et l’utilisation à long terme d’antibiotiques est problématique.
« Bien que les antibiotiques nuisent B. burgdorferiils tuent également les bactéries intestinales bénéfiques », a déclaré Daly. « La maladie de Lyme se transmet par les piqûres de tiques et – si elle n'est pas traitée rapidement – peut provoquer des effets persistants en attaquant les systèmes immunitaire, circulatoire et nerveux central du patient. »
Dans une série d'études antérieures, Hoffman et Daly ont collaboré pour comprendre le rôle du manganèse dans Déinocoque radioduransune bactérie résistante aux radiations connue sous le nom de « Conan la bactérie » pour son extraordinaire capacité à survivre dans des conditions difficiles. Ils voulaient maintenant voir si le manganèse jouait un rôle dans B. burgdorferidéfenses.
Pour mener l’étude, l’équipe a utilisé un nouvel outil appelé imagerie par résonance paramagnétique électronique (RPE) pour caractériser la composition atomique du manganèse à l’intérieur des bactéries vivantes. Pour ajouter des détails encore plus fins, l’équipe a exploité la spectroscopie à double résonance nucléaire électronique (ENDOR) pour examiner les atomes entourant le manganèse. Ensemble, les technologies ont créé une carte moléculaire montrant quelles formes de manganèse étaient présentes, où elles se trouvaient et comment elles évoluaient sous l'effet du stress.
La « carte » a révélé un système de défense à deux niveaux, basé sur le manganèse, comprenant une enzyme appelée MnSOD et un pool de métabolites du manganèse. Pour résister au bombardement du système immunitaire de l’hôte, les bactéries utilisent d’abord la MnSOD, qui agit comme un bouclier. Si des radicaux d’oxygène franchissent ce bouclier, ils rencontrent le pool de métabolites, qui agit comme une éponge pour absorber et neutraliser ces molécules toxiques.
Notre étude démontre la puissance des spectroscopies EPR et ENDOR pour découvrir les mécanismes biochimiques cachés des agents pathogènes. Sans ces outils, B. burgdorferiLe système de défense et les points faibles seraient restés invisibles. »
Brian Hoffman, professeur Charles E. et Emma H. Morrison de chimie et de biosciences moléculaires, Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern
Les scientifiques ont découvert que les bactéries jonglaient constamment entre l’endroit où envoyer le manganèse : vers les enzymes MnSOD ou vers le pool de métabolites. Trop peu de manganèse et les bactéries perdent leurs mécanismes de défense. Mais à mesure que les microbes vieillissent, leurs réserves de métabolites diminuent considérablement, les exposant aux dommages et au stress. À ce stade, trop de manganèse devient toxique car les bactéries ne peuvent plus le stocker en toute sécurité.
Cette découverte recèle un potentiel pour de nouveaux traitements contre la maladie de Lyme. Les futurs médicaments pourraient priver la bactérie de manganèse, perturber sa capacité à former des complexes protecteurs de manganèse ou même la pousser à une surcharge toxique. N'importe laquelle de ces approches laisserait B. burgdorferi largement ouvert aux attaques du système immunitaire.
« En perturbant l'équilibre délicat du manganèse dans B. burgdorferiil peut être possible d'affaiblir l'agent pathogène pendant l'infection », a déclaré Daly. « Le manganèse est le talon d'Achille de ses défenses. »
