La mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est une cible importante pour les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires qui bloquent sa signalisation et stimulent l’activité des lymphocytes T. Les inhibiteurs de PD-1 ont été approuvés pour traiter divers types de cancer.
Mais les fonctions du PD-1 peuvent varier selon les différents types de cellules et de cancers, favorisant ou supprimant la progression de la maladie. Le carcinome à cellules de Merkel (MCC), une forme rare et agressive de cancer de la peau, répond bien au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Cependant, on ne savait pas auparavant si les cellules MCC expriment elles-mêmes PD-1, et on ne savait pas exactement comment le PD-1 intrinsèque aux cellules cancéreuses contribue à la croissance tumorale.
Une étude menée par des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, a identifié un nouveau mécanisme par lequel PD-1 favorise la progression du MCC. Grâce à une série d’expériences, les chercheurs ont démontré l’expression de PD-1 sur des cellules MCC dans des modèles précliniques et des échantillons de tumeurs de patients. Ils ont découvert que la liaison du récepteur MCC-PD-1 à ses ligands accélérait la croissance tumorale en activant la voie de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et en générant des espèces mitochondriales réactives de l’oxygène (mtROS) pour favoriser la croissance du MCC.
Les auteurs ont ensuite montré que l’inhibition de la signalisation mTOR et la neutralisation de mtROS supprimaient la prolifération tumorale médiée par MCC-PD-1 chez la souris. Ces résultats, suggèrent-ils, pourraient aider au développement de nouveaux traitements pour stopper la progression du MCC, même chez les patients dépourvus d’immunité contre les lymphocytes T.
Pour la première fois, nos travaux identifient PD-1 comme un récepteur intrinsèque du MCC qui favorise la croissance tumorale via la signalisation mTOR en aval et la production d’espèces réactives de l’oxygène mitochondriales. Cibler ce réseau de signalisation PD-1 intrinsèque à la tumeur pourrait aider à optimiser les schémas thérapeutiques par points de contrôle immunitaires et à améliorer les résultats pour les patients MCC.
Tobias Schatton, PharmD, PhD, auteur correspondant du Département de dermatologie, Brigham and Women’s Hospital
