La recherche fournit de nouvelles informations sur le pouvoir invasif du glioblastome

L’une des caractéristiques du glioblastome (GBM), le type le plus agressif de cancer du cerveau, est sa capacité invasive élevée, qui conduit à son expansion dans le tissu cérébral normal. Les cellules GBM s’insinuent dans l’espace interstitiel du tissu neural et migrent le long des vaisseaux sanguins vers des endroits plus éloignés où elles métastasent ensuite.

Les cellules cancéreuses «errantes» peuvent donc échapper à la résection chirurgicale, à la radio et à la chimiothérapie, ce qui explique le succès limité des approches thérapeutiques actuelles et le mauvais pronostic observé pour les patients. De nouvelles cibles moléculaires qui régulent l’invasion et qui peuvent être exploitées pendant le développement de médicaments sont donc une priorité en oncologie moderne.

Dans ce contexte, nous avons cherché à élucider les gènes responsables de l’invasivité du GBM et les molécules spécifiques qui les « activent ». « 

Prof Simone Niclou, Directrice, Département d’oncologie du LIH et auteur correspondant

L’équipe de recherche a exploité l’interférence ARN – une technique couramment utilisée pour découvrir la fonction d’un gène et sa contribution aux caractéristiques cellulaires observées – pour progressivement réduire au silence et désactiver l’ensemble des gènes de cellules GBM hautement invasives dérivées de patients et en observer les conséquences. sur la capacité de la cellule à envahir les tissus sains.

En se concentrant sur les cellules présentant un pouvoir invasif réduit suite à une interférence ARN, les scientifiques ont effectué un séquençage et une analyse bioinformatique pour caractériser de nouveaux gènes associés à l’infiltration. Ils ont trouvé un ensemble de 17 gènes candidats essentiels à l’invasion, y compris le facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1), une petite protéine connue pour être impliquée dans l’invasion et les métastases. Cette sélection a été réduite en analysant leur expression dans des cellules GBM non invasives (NI), peu invasives (LI) et hautement invasives (HI), à la fois in vitro et lorsqu’elles sont implantées dans des cerveaux de souris in vivo.

Le gène codant pour la protéine 3 de doigt de zinc de type AN1 (ZFAND3) a montré une expression significativement plus élevée dans les cellules HI par rapport à NI et LI, à la fois in vitro et in vivo, les quantités de protéine ZFAND3 produites étant par conséquent plus importantes dans les cellules HI localisées à la périphérie des tumeurs.

«Lorsque nous avons désactivé le gène ZFAND3 dans les cellules GBM hautement invasives, nous avons observé que la colonisation des tissus sains était significativement altérée, indiquant que ZFAND3 joue un rôle clé dans la promotion de l’invasivité du GBM», explique le Dr Anne Schuster, première auteur de la publication. «De même, lorsque nous avons surexprimé le gène ZFAND3 dans des cellules GBM non invasives chez la souris, nous avons remarqué que la tumeur perdait le schéma de croissance circonscrit typique des cellules NI témoins et que le nombre de cellules échappant à la tumeur primaire augmentait considérablement, confirmant en outre que ZFAND3 l’expression confère un potentiel d’invasion aux cellules GBM même si elles étaient initialement non invasives », ajoute Eliane Klein, deuxième auteur de l’étude.

L’équipe est allée plus loin et a cherché à démêler le mécanisme derrière la capacité de ZFAND3 à induire une infiltration. Ils ont noté que ZFAND3 était principalement localisé dans le noyau des cellules invasives et que cette caractéristique était nécessaire pour maintenir leur caractère invasif, ce qui suggère que ZFAND3 peut agir directement dans le noyau pour réguler l’activation de gènes spécifiques.

En effet, lors de l’inhibition génétique du gène ZFAND3, une série de gènes liés à l’invasion associés à l’adhésion et à la migration des cellules, y compris COL6A2, EGFR, FN1, NRCAM et NRP1, se sont également révélées être régulées à la baisse. De plus, les chercheurs ont vu que la protéine ZFAND3 se lie au promoteur de ces gènes et interagit avec plusieurs protéines nucléaires, dont PUF60, Pontin et Treacle. Les auteurs proposent que ZFAND3 forme un complexe protéique qui active la transcription génique, donnant lieu au comportement de pénétration qui caractérise les cellules GBM hautement invasives.

«En substance, nos travaux ont fait de ZFAND3 un nouveau régulateur clé impliqué dans la malignité du GBM, fournissant ainsi un nouveau mécanisme moléculaire contre lequel les futurs médicaments pourraient être dirigés», conclut le professeur Niclou.