Une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et de l’Académie tchèque des sciences a découvert une nouvelle pièce du puzzle de la façon dont l’expression des gènes est orchestrée. Publié dans la revue Science, les résultats révèlent un nouveau mécanisme qui coordonne l’assemblage des composants à l’intérieur des cellules qui contrôlent l’expression des gènes. Le mécanisme est non seulement essentiel au fonctionnement normal des cellules, mais il a également été impliqué dans le cancer, la neurodégénérescence et l’infection par le VIH, et pourrait suggérer de nouvelles façons de traiter ces affections.
La plupart des études précédentes se sont concentrées sur des composants cellulaires particuliers qui activent ou désactivent complètement les gènes. Notre travail révèle une nouvelle perspective – que les protéines qui régulent le taux d’expression des gènes peuvent également travailler collectivement pour ajuster finement les niveaux d’expression dans de nombreux contextes différents. Nous avons identifié un mécanisme qui rassemble ces protéines et joue un rôle généralisé dans la santé et la maladie. »
Dr H. Courtney Hodges, co-auteur, professeur adjoint de biologie moléculaire et cellulaire, Center for Precision Environmental Health, Baylor College of Medicine
Lors de travaux antérieurs avec des collègues de la KU Leuven en Belgique, l’équipe avait étudié les interactions protéiques dans la leucémie et l’infection par le VIH, en particulier celles médiées par des régions protéiques appelées domaines N-terminaux TFIIS (TND). Dans la présente étude, les chercheurs ont étendu l’étude des TND et les ont trouvés dans de nombreuses autres protéines.
« Partout où nous avons regardé, nous avons trouvé ces domaines, en particulier dans la machinerie qui régule l’allongement de la transcription, l’une des premières étapes de l’expression des gènes dans toutes les cellules humaines. L’allongement de la transcription est un processus cellulaire complexe qui implique de nombreuses protéines différentes travaillant ensemble », a déclaré premier auteur, la Dre Katerina Cermakova, boursière postdoctorale au laboratoire Hodges. « Nous avons découvert que les TND sont l’élément structurel le plus enrichi de tous les facteurs d’allongement de la transcription. Une fois que vous les recherchez, vous constatez que tous les complexes protéiques importants impliqués dans l’allongement de la transcription ont un TND ou se lient à une protéine qui en a un. »
Des travaux antérieurs ont suggéré aux chercheurs que les TND agissent comme une plate-forme d’amarrage pour d’autres régions protéiques, en particulier pour de petites portions de protéines non structurées connues sous le nom de motifs d’interaction TND (TIM).
Les protéines ont des segments avec une structure 3-D bien organisée, mais beaucoup ont également des segments qui n’ont pas une telle organisation. Ces régions désordonnées ou non structurées sont souvent fonctionnelles.
« Une chose remarquable à propos de ces régions non structurées est leur comportement inhabituel en tant que molécules », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Vaclav Veverka, biologiste structural et chef de groupe à l’Institut de chimie organique et de biochimie de l’Académie tchèque des sciences (IOCB Prague). « Imaginez un TIM comme une ficelle lâche à une extrémité et se déplaçant comme si elle était emportée par un ouragan. Mais lorsqu’elle trouve son partenaire TND, la ficelle se recroqueville et s’accroche très fermement au TND pour le garder proche. » Les chercheurs montrent que cet attachement joue un rôle important dans les premiers stades de l’expression des gènes.
« Nous avons d’abord déterminé que les TND et les TIM se liaient dans des expériences de type » tube à essai « , mais c’était vraiment excitant de voir qu’ils se lient les uns aux autres dans les cellules vivantes, validant ainsi la pertinence de nos observations dans les systèmes vivants », a déclaré Cermakova. « Nous avons également déterminé que les interactions TND-TIM sont très spécifiques. »
« J’ai été surpris de voir qu’IWS1, une protéine que l’on pensait auparavant être un acteur secondaire dans la machinerie d’élongation de la transcription, agit comme un organisateur central de ces facteurs », a déclaré Hodges, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor.
« Nous avons découvert qu’IWS1 utilise des interactions TND-TIM spécifiques pour coordonner les activités de nombreux régulateurs de transcription en même temps, le faisant apparaître comme un chef d’orchestre dans une symphonie qui maintient tous les facteurs fonctionnant en harmonie et à proximité », a déclaré Veverka.
L’équipe a également exploré les conséquences de la perturbation d’une seule région protéique non structurée sur l’harmonie du processus d’élongation de la transcription.
« Des centaines de gènes dotés de fonctions importantes ont été modifiés lorsque nous avons perturbé même une seule région non structurée », a déclaré Hodges. « La première étape de l’expression des gènes a commencé, mais a été interrompue et n’a pas pu être terminée, empêchant une expression efficace des gènes. »
L’étude met en évidence le rôle sous-estimé des interactions protéiques désordonnées en tant qu’orchestrateurs clés dans l’expression des gènes et d’autres fonctions biologiques complexes. Les résultats peuvent également contribuer à une meilleure compréhension de maladies telles que le cancer, les infections virales, les troubles neurodéveloppementaux et potentiellement d’autres conditions dans lesquelles ces facteurs sont perturbés. Les TND et les TIM peuvent représenter de nouvelles cibles importantes pour l’amélioration des traitements de ces affections.
