La signalisation des récepteurs aux androgènes (AR) affecte la réponse au traitement par inhibiteur de BRAF / MEK chez les hommes et les femmes atteints de mélanome, ont montré des chercheurs de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center dans une étude publiée aujourd’hui dans La nature. Les résultats fournissent une nouvelle cible pour combattre la résistance thérapeutique et une réponse possible à la raison pour laquelle les hommes font face à un pronostic plus sombre que les femmes lorsqu’ils reçoivent un diagnostic de mélanome.
L’AR est un type de récepteur nucléaire activé par la testostérone, une hormone sexuelle masculine. Les femelles ont des niveaux inférieurs d’androgènes, y compris la testostérone. Cette recherche confirme l’impact du sexe biologique sur la réponse à la thérapie ciblée BRAF/MEK et montre pour la première fois que ces inhibiteurs augmentent la signalisation AR, entraînant une résistance thérapeutique et une mauvaise réponse au traitement. Dans les modèles précliniques de mélanome, le blocage de l’AR a amélioré la réponse au traitement ciblé BRAF/MEK chez les hommes et les femmes.
Cette étude, associée à d’autres publications récentes examinant l’impact de la signalisation AR sur la réponse à d’autres types de thérapies anticancéreuses, telles que le blocage des points de contrôle immunitaires, a d’énormes implications pour le domaine. Nous savons que les hommes et les femmes contractent le cancer à des taux différents et ont des taux de mortalité différents. Notre recherche soulève la possibilité que l’AR et la testostérone soient en jeu et offrent une nouvelle cible pour améliorer la réponse au traitement chez les deux sexes. »
Jennifer Wargo, MD, auteur correspondant principal, professeur de médecine génomique et d’oncologie chirurgicale
Questions sexuelles biologiques pour une réponse thérapeutique ciblée dans le mélanome
L’étude a commencé par une observation d’un essai clinique néoadjuvant pour les inhibiteurs de BRAF/MEK dans le mélanome de stade III (NCT02231775) où les patientes avaient un taux plus élevé de réponse pathologique majeure (MPR, définie comme <10 % de tumeur viable au moment de la chirurgie). et les taux de survie sans récidive (RFS) que les patients masculins.
Pour valider ces résultats, le groupe a étudié d’autres patients atteints de mélanome métastatique localement avancé, dont 51 patients traités avec des inhibiteurs néoadjuvants de BRAF/MEK (30 femmes et 21 hommes). Le taux de MPR était de 66 % pour les femmes et de 14 % pour les hommes, et le taux de RFS à deux ans était de 64 % pour les femmes et de 32 % pour les hommes.
Après avoir exclu d’autres facteurs possibles contribuant au MPR – ; y compris l’âge, l’indice de performance, l’indice de masse corporelle (IMC), le stade de la maladie et le statut mutationnel ; l’équipe de recherche a validé le dimorphisme sexuel dans plusieurs autres cohortes. L’analyse a inclus un total de 664 patients ayant reçu un traitement ciblant BRAF et/ou MEK pour un mélanome de stade III ou IV. Dans plusieurs études, les chercheurs ont constaté une tendance à l’amélioration de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) chez les femmes par rapport aux hommes.
L’évaluation longitudinale des échantillons de tissus disponibles a révélé des niveaux significativement plus élevés de RA chez les patients masculins pendant le traitement par rapport à la valeur initiale, et des niveaux significativement plus élevés de RA pendant le traitement chez les patients masculins et féminins dont le cancer n’a pas répondu à la combinaison thérapeutique ciblée.
Rôle de la signalisation AR validé dans des études précliniques
En collaboration avec la plateforme TRACTION (Translational Research to Advance Therapeutics and Innovation in Oncology) de MD Anderson, les chercheurs ont validé leurs résultats observationnels dans plusieurs modèles précliniques.
« Cette étude témoigne de notre engagement à transformer les soins aux patients grâce à une stratégie de traduction inverse qui est illustrée chez MD Anderson », a déclaré l’auteur co-correspondant Timothy Heffernan, Ph.D., vice-président de la recherche en oncologie dans la division Therapeutics Discovery de MD Anderson et chef de TRACTION.
Premièrement, ils ont montré que les souris femelles implantées avec des tumeurs de mélanome répondent mieux que les souris mâles au traitement par inhibiteur de BRAF/MEK. Lorsque toutes les souris ont reçu de la testostérone, une progression tumorale et une résistance au traitement se sont produites chez les deux sexes. Enfin, lorsque les souris ont reçu un inhibiteur AR plus une thérapie ciblée, les réponses au traitement du mélanome se sont améliorées chez les deux sexes.
« En utilisant des études translationnelles sur des échantillons de patients parallèlement à des modèles précliniques, nous avons montré que le traitement avec des inhibiteurs de BRAF/MEK est associé à une régulation positive de l’AR sur les cellules tumorales, favorisant ainsi la résistance au traitement », a déclaré l’auteur co-correspondant Joseph Marszalek, Ph.D. ., co-dirigeant de TRACTION. « Nous avons constaté que le blocage de l’AR améliorait en fait la réponse au traitement chez les hommes et les femmes, et que l’activation de la signalisation AR avec la testostérone abrogeait la réponse thérapeutique. »
Des recherches récentes ont montré que la résistance induite par la RA peut avoir un impact sur d’autres cancers et types de traitement. Les résultats actuels soulignent la nécessité de mieux comprendre l’impact de l’hormonothérapie pendant le traitement par un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK pour le mélanome et d’autres cancers.
« De nombreux facteurs peuvent influencer les différences entre le sexe biologique et les résultats du cancer, mais les hormones seront l’un des prochains grands domaines de recherche », a déclaré Wargo. « La bonne nouvelle est que nous avons déjà des moyens de moduler les hormones, donc le domaine est bien placé pour développer des études et de nouvelles thérapies à intégrer à la clinique. Il y a de brillants chercheurs au MD Anderson et dans le monde qui étudient déjà l’utilisation de la RA. blocus en combinaison avec d’autres traitements contre le cancer dans plusieurs types de cancer. »
L’étude a été soutenue par le Melanoma Moon Shot®dans le cadre du programme Moon Shots de MD Anderson®un effort de collaboration conçu pour accélérer le développement des découvertes scientifiques en avancées cliniques qui sauvent la vie des patients, ainsi que l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas (RP170002).
Wargo a été consultant/membre du conseil consultatif et reçoit un soutien à la recherche de GlaxoSmithKline et Novartis.