Le traitement préopératoire avec le nouveau médicament vidutolimod et le nivolumab, inhibiteur du point de contrôle PD-1, a permis de contrôler la tumeur chez 55 % des patients atteints d'un mélanome cutané de stade 3, selon les résultats d'un essai clinique de phase 2 à un seul bras mené par l'Université de Pittsburgh, UPMC Hillman Cancer Center et National Cancer Institute (NCI).
Les résultats, publiés dans Cellule cancéreusesoutiennent le développement du vidutolimod pour le traitement du mélanome cutané et fournissent des informations importantes qui pourraient faire progresser la recherche sur ce médicament destiné à être utilisé dans d'autres cancers.
Il s'agit du premier et du seul essai clinique à ce jour visant à tester la nouvelle combinaison de nivolumab et du médicament expérimental vidutolimod dans un contexte néoadjuvant. C'est passionnant que nous ayons constaté un taux de réponse de 55 %, ce qui est comparable aux combinaisons d'immunothérapie actuellement approuvées. »
Diwakar Davar, MD, auteur principal, professeur agrégé, Pitt School of Medicine et UPMC Hillman
Le Vidutolimod, qui n'a pas encore été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, cible le récepteur de reconnaissance de formes TLR9, une protéine qui joue un rôle essentiel dans le déclenchement des réponses immunitaires innées aux menaces étrangères. Les agents ciblant le TLR9 sont souvent inclus dans les médicaments et les vaccins en raison de leurs effets immunostimulants, mais on en sait moins sur leur fonctionnement en combinaison avec d’autres thérapies anticancéreuses.
Pour cet essai clinique de phase 2, 31 patients atteints d'un mélanome résécable de stade 3 à haut risque ont reçu sept injections de vidutolimod dans leurs tumeurs et trois cycles de nivolumab intraveineux avant la chirurgie. Après l’opération, ils ont continué à recevoir les deux médicaments toutes les quatre semaines pendant un an.
Après le traitement pré-chirurgical, 55 % des patients ont si bien répondu que moins de 10 % des cellules tumorales viables sont restées dans l'échantillon chirurgical, ce qui, selon des recherches antérieures, est un bon prédicteur de la survie à long terme des patients atteints de mélanome. Les 45 % restants des patients ont présenté soit une réponse partielle (tumeur viable de 10 à 50 %), soit une absence de réponse (tumeur viable > 50 %).
Chez les patients présentant le taux de réponse le plus élevé au traitement combiné, le taux de survie sans récidive à deux ans et le taux de survie sans métastases étaient respectivement de 88 % et 94 %.
Lorsque les chercheurs ont comparé les tumeurs et le sang des patients à réponse élevée à ceux qui ne répondaient pas aussi bien, ils ont constaté que les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et les cellules myéloïdes étaient enrichies dans les premières par rapport aux secondes. Les pDC augmentent la capacité des cellules T à éliminer les tumeurs. Les cellules myéloïdes peuvent supprimer les réponses immunitaires dans les tumeurs, mais peuvent être ciblées par plusieurs agents, notamment les agonistes du TLR, pour augmenter l'immunothérapie anticancéreuse. Ni les pDC ni les cellules myéloïdes ne sont généralement enrichies chez les patients traités par nivolumab seul. Ces observations suggèrent donc que le vidutolimod stimule l'immunité anti-tumorale d'une manière unique.
Dans des expériences dirigées par Amanda Paulovich, MD, du Fred Hutch Cancer Center et menées dans le cadre du Consortium d'analyse protéomique clinique des tumeurs du NCI, les chercheurs ont utilisé une technique appelée spectrométrie de masse pour montrer que la plupart des patients traités par vidutolimod et nivolumab présentaient des niveaux plus élevés de protéines liées au système immunitaire, ce qui suggère que les signatures uniques de l'activation de TLR9 sont à la base de l'activité des médicaments.
« Pour tout médicament, il est important de pouvoir mesurer les protéines ou les marqueurs qui indiquent si un médicament fonctionne ou non, ce que l'on appelle une réponse pharmacodynamique », a déclaré Davar. « C'est comme lorsque vous mettez de l'essence dans la voiture, le compteur de gaz monte pour indiquer que vous avez un réservoir plein. Avant ces travaux, nous n'avions pas de paramètre pharmacodynamique pour les agonistes du TLR9 et autres agonistes innés, identifiant donc une signature protéique associée avec l'administration de TLR9 était une découverte clé. »
L’équipe d’enquêteurs a également analysé le microbiome intestinal des patients. Notamment, les patients dont les tumeurs ont le plus diminué présentaient des niveaux plus élevés de bactéries à Gram négatif, des bactéries qui ne sont généralement pas associées à une réponse au traitement anti-PD1, selon de nombreuses autres études, notamment les recherches de Davar et des co-auteurs principaux Hassane Zarour, MD, professeur à la Pitt School of Medicine et UPMC Hillman et Giorgio Trinchieri, MD, chef du Laboratoire d'immunologie intégrative du cancer à l'Institut national du cancer.
« Nos données suggèrent que les mécanismes par lesquels le microbiome intestinal module les réponses à l'immunothérapie anticancéreuse peuvent différer en fonction du traitement spécifique », a déclaré Zarour. « Ces nouvelles découvertes mettent en évidence la complexité et la dépendance au contexte des effets du microbiome intestinal dans l'immunothérapie du cancer et ont incité des études en cours à confirmer cette observation. »
D'autres auteurs de l'étude sont répertoriés dans le Cellule cancéreuse manuscrit.
Checkmate Pharmaceuticals (maintenant détenue par Regeneron Pharmaceuticals Inc.) a fourni un soutien financier à l'essai clinique. Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (R01 CA257265, P50 CA254865, R01 CA222203, U01CA268806 et U01CA271407), le Melanoma Research Foundation Breakthrough Consortium Team Science Award et le Visium Spatial FFPE Challenge Award.
