Dans une étude récente publiée dans la revue Antioxydants, les chercheurs ont étudié les mécanismes par lesquels le resvératrol, un composé phénolique naturel, peut prévenir et atténuer la maladie d’Alzheimer (MA). Ils ont utilisé les lignées cellulaires microgliales BV2 établies à partir de modèles murins transgéniques C57BL/g pour élucider les avantages mécanistes du resvératrol contre l’activation de la glie par la protéine C-réactive monomère proinflammatoire (mCRP). Leurs résultats mettent en évidence que le resvératrol inhibe les lipopolysaccharides (LPS) et la cyclooxygénase-2 induite par la mCRP, empêchant ainsi la libération de cytokines proinflammatoires. Il régule en outre positivement l’expression des enzymes antioxydantes, à savoir Chat et Gazon2. Ensemble, ces résultats constituent le fondement mécanistique des avantages du resvératrol dans la lutte et le contrôle de la MA.
Étude : Le resvératrol active les mécanismes de protection antioxydants dans les modèles cellulaires d’inflammation de la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : Aimee Lee Studios/Shutterstock
Sommaire
Qu’est-ce que le resvératrol ?
Le resvératrol, que l’on trouve couramment dans les raisins rouges et leurs dérivés (par exemple le vin rouge), est un composé phénolique naturel appartenant à la famille des stilbènes. Des recherches précliniques approfondies sur le métabolite ont révélé ses puissantes propriétés anti-inflammatoires, anti-neurodégénératives, antioxydantes et anti-âge. Il s’agit d’un composé courant synthétisé par plus de 70 espèces végétales connues comme mécanisme de réponse au stress.
Des études récentes sur le resvératrol sur des modèles animaux ont montré que trans-le resvératrol est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui suggère qu’il pourrait remplir des fonctions neuroprotectrices. À cela s’ajoute le fait que les hommes et les femmes âgés qui boivent modérément présentent systématiquement un risque de démence plus faible que les abstinents à vie. Malheureusement, le corps humain ne produit pas de resvératrol et les doses thérapeutiques (150-250 mg/j) ne peuvent être acquises que par supplémentation orale.
Les scientifiques ont tenté d’élucider les impacts de ce composé sur les maladies neurodégénératives et non neuronales afin d’en déterminer les fondements mécanistes. Cependant, les mécanismes d’action du resvératrol chez l’homme restent un mystère, compte tenu des résultats peu concluants de ces études. Le composé est à la fois hormétique et hydrophobe, limitant son absorption et sa biodisponibilité. Les chercheurs ont contourné ce problème en développant de nouveaux systèmes d’administration basés sur des nanotransporteurs, très prometteurs en cancérothérapie et en neurothérapie. Des modèles murins ont en outre suggéré que le resvératrol pourrait réduire considérablement le stress oxydatif et améliorer les résultats neurodégénératifs via la régulation négative du facteur de nécrose tumorale α (TNFα). Cependant, ces affirmations restent à tester.
Comprendre les mécanismes par lesquels le resvératrol exerce ses bienfaits neurologiques pourrait permettre le développement de nouvelles interventions visant à prévenir ou à gérer la maladie d’Alzheimer (MA). Cela éclairerait davantage les futurs essais cliniques sur la plage de dosages sûrs, étant donné que le produit chimique peut être cytotoxique à des concentrations élevées.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs tentent d’évaluer le mécanisme de protection antioxydant du resvératrol à l’aide de microglies BV2, qui ont été activées par la protéine C-réactive monomère (mCRP). L’activation et la surexpression de la mCRP sont des caractéristiques vitales de la plupart des maladies activées par l’inflammation, et sa prévention peut retarder ou même inverser des affections comme la MA qui progressent en partie à cause du stress inflammatoire.
Représentation schématique des mécanismes de protection du resvératrol contre les agents pro-inflammatoires mCRP et LPS.
La lignée cellulaire BV2 utilisée ici a été établie à partir de microglies de souris transgéniques C57BL/6, un modèle établi pour l’étude de l’inflammation cérébrale. La mCRP a été générée à partir de la protéine CRP pure via une chélation urée/acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), suivie d’une dialyse. Escherichia coli 026 : B26 a été utilisée comme souche de lipopolysaccharide (LPS). Les traitements au resvératrol sur ces cultures de cellules primaires variaient entre 10 et 50 µM. Les tests mCRP utilisaient la mCRP à 50 µg/mL. Pour éviter les dommages aux astrocytes, les cultures gliales primaires n’ont pas été soumises à un manque de nutriments (sérum).
La génération d’oxyde nitrique par les cultures gliales a été déterminée à l’aide de la réaction colorimétrique de Griess. Le test immuno-enzymatique (ELISA) a été utilisé pour détecter et mesurer le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine un-bêta (IL1 ß) exprimés en ng/mL et pg/mL, respectivement. Des tests de Western blot ont été utilisés pour détecter et identifier d’autres produits protéiques produits par les cellules BV2. L’ARN des cellules BV2 a ensuite été extrait et soumis à une réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (qPCR) pour déterminer l’expression relative des gènes.
Enfin, le test d’immunofluorescence a été utilisé pour mesurer l’impact du resvératrol sur l’expression des cellules BV2. Les analyses statistiques comprenaient une analyse de variance bidirectionnelle (ANOVA) et le test de Shapiro – Wilk.
Résultats de l’étude
Il a été observé que le resvératrol inhibe et réduit de manière significative la production de TNF-α induite par le mCRP et le LPS, élucidant et validant ainsi ses propriétés anti-inflammatoires. Il a en outre été observé que le composé supprimait l’activation de la voie de l’oxyde nitrique, empêchant ainsi la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS).
L’activation du domaine pyrine de la famille NLR contenant le gène 3 (NLRP3) a également été observée comme étant inhibée par le resvératrol. NLRP3 est le gène responsable de la production de la protéine cryopyrine, un inflammasome crucial du capteur des cellules microgliales activé pendant le stress oxydatif. Il a été observé que le facteur nucléaire κB (NF-κB) et Nos2 étaient régulés négativement lors de l’ajout de resvératrol. Enfin, le resvératrol s’est avéré induire l’expression de gènes antioxydants, notamment Sirt1 et Nfe2I2.
En résumé, il a été démontré que l’effet anti-AD du resvératrol résulte d’une combinaison de suppression de l’oxydation et d’expression d’antioxydants.
Conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les mécanismes par lesquels le resvératrol, un métabolite végétal présent dans plus de 70 espèces, peut favoriser des résultats neurodégénératifs positifs, en particulier dans la MA. Ils ont utilisé une combinaison de cultures cellulaires in vitro, d’ELISA, de Western blot et de qPCR et ont révélé que le resvératrol supprime à la fois la génération de ROS et améliore l’expression de gènes protecteurs des antioxydants.
« Le resvératrol protège contre la polarisation de la microglie BV2 en un phénotype activé induit par deux agents pro-inflammatoires critiques, le LPS et la mCRP. La caractérisation des mécanismes proinflammatoires et pro-oxydants de la mCRP dans la microglie BV2 a montré l’activation des cascades inflammatoires/oxydantes de l’oxyde nitrique, Inflammasome NLRP3 et COX-2 dans ce nouveau modèle in vitro. Les mécanismes de protection du resvératrol contre la mCRP nécessitaient la modulation des voies SIRT1, Nrf2 et NF-ĸB qui réduisaient les médiateurs inflammatoires en aval et, plus particulièrement, induisaient des enzymes antioxydantes. Mécanismes de protection du resvératrol contre l’activation au phénotype proinflammatoire par mCRP a été confirmé dans des cultures gliales mixtes primaires.
Ces résultats mettent en évidence le potentiel du resvératrol dans les futurs tests précliniques sur la MA. Le resvératrol et des métabolites similaires dérivés de plantes pourraient permettre le développement de futures interventions cliniques contre des maladies actuellement incurables telles que la MA. Cependant, des essais cliniques approfondis sont nécessaires pour évaluer l’efficacité du resvératrol sur d’autres gènes inducteurs d’oxydation et pour arriver à une dose sans danger pour l’usage humain.
