Pour les chercheurs qui étudient la maladie d'Alzheimer (MA), une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche près de 6 millions d'Américains, c'est la meilleure et la pire des périodes.
Les scientifiques ont fait des progrès exponentiels dans la compréhension de nombreux aspects de la mystérieuse maladie depuis qu'elle a été diagnostiquée pour la première fois il y a plus de 100 ans. Néanmoins, tous les efforts pour trouver un remède à la MA ou même ralentir son avance implacable se sont soldés par un échec décourageant.
Le prochain chapitre de la lutte contre la maladie nécessitera des perspectives dynamiques et de nouvelles approches aventureuses.
Dans une discussion animée apparaissant dans la section Point de vue du journal Avis sur la nature Neurologie, Ben Readhead, chercheur au Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives ASU-Banner du Biodesign Institute, se joint à plusieurs collègues distingués pour discuter de l'idée que les bactéries, les virus ou d'autres agents pathogènes infectieux peuvent jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer.
Le concept, parfois appelé théorie infectieuse de la maladie d'Alzheimer, a été proposé pour la première fois il y a une trentaine d'années. Depuis lors, l'idée a rencontré une résistance considérable dans la communauté des chercheurs. Jusqu'à récemment, il avait été largement déplacé en faveur d'approches basées sur l'hypothèse amyloïde, la principale théorie d'Alzheimer, qui identifie les plaques de bêta-amyloïde et les enchevêtrements de protéine tau comme moteurs sous-jacents de la maladie.
Cependant, le paysage de la recherche sur la MA peut changer. Les échecs répétés des médicaments ciblant les amyloïdes ainsi que les découvertes récentes soutenant un lien microbien avec la MA ont suscité un nouvel intérêt pour cette approche peu orthodoxe.
L'article Viewpoint poursuit une discussion qui a eu lieu l'année dernière lors de la conférence internationale de l'Alzheimer's Association à Los Angeles, y compris un panel intitulé « Emerging Concepts in Basic Science Series: Y at-il un rôle causal pour les organismes infectieux dans la maladie d'Alzheimer? »
L'accélération de la technologie et des méthodes de profilage des systèmes biologiques a vraiment ouvert de nouvelles approches pour comprendre si les microbes pourraient jouer un rôle dans la MA. Le débat de l'AAIC et cet article de Point de vue ont été l'occasion pour des scientifiques aux opinions diverses de discuter de preuves clés, de conclusions discordantes et de possibilités de nouvelles investigations qui pourraient aider à faire avancer le domaine vers une compréhension plus sophistiquée du rôle des microbes dans la MA. «
Ben Readhead, chercheur, ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center au Biodesign Institute
Plaques et enchevêtrements
Depuis le premier diagnostic de la maladie d'Alzheimer en 1906, la recherche sur l'affliction mortelle s'est concentrée sur deux caractéristiques qui apparaissent constamment dans les cerveaux endommagés par la maladie d'Alzheimer: des accumulations collantes de plaque occupant les espaces extracellulaires, causées par la protéine amyloïde bêta, et des formes tordues de la protéine tau, connue sous le nom d'enchevêtrements neurofibrillaires, qui envahissent l'intérieur des neurones affectés.
Bien que les plaques et les enchevêtrements soient considérés comme des signes diagnostiques de la maladie d'Alzheimer, beaucoup croient qu'ils sont des arrivées tardives dans le cours impitoyable de la maladie, plutôt que les principaux instigateurs de la maladie. Récemment, une paire ou des médicaments expérimentaux prometteurs, le gantenerumab, fabriqué par Roche, et le solanezumab, fabriqué par Eli Lilly, ont été testés sur un groupe unique de participants. Toujours jeunes et en bonne santé au moment des essais de médicaments, chacun portait une mutation rare qui garantissait qu'ils développeraient une démence au fil du temps, ce qui en fait des candidats idéaux pour tester si les médicaments anti-amyloïdes, administrés bien avant les symptômes de la MA, pourraient s'avérer bénéfiques.
Les résultats, publiés il y a un mois, ont confirmé que les médicaments n'avaient pas réussi à prévenir ou à ralentir le déclin mental associé à la démence. Ce fut le dernier coup frappant porté à l'hypothèse amyloïde – la théorie régnante décrivant les mécanismes d'apparition et de progression d'Alzheimer.
Un autre chemin vers AD
Avant même que l'hypothèse amyloïde ne soit attaquée en tant qu'allée aveugle potentielle, des théories alternatives de la maladie avaient été proposées. L'un des plus intrigants est décrit dans la discussion Point de vue. Peut-être que la maladie d'Alzheimer n'est pas causée par des accumulations de protéines inanimées, mais plutôt par des micro-organismes, comme le sont tant de maladies infectieuses.
Readhead et d'autres ont suivi la présence de divers agents infectieux qui semblent être associés à la maladie d'Alzheimer. La discussion sur le point de vue met en évidence une grande partie des preuves circonstancielles suggérant que les microbes peuvent en effet être des acteurs cruciaux dans la pathologie d'Alzheimer, tout en mettant l'accent sur un certain nombre de facteurs de confusion et les graves défis liés à la preuve d'un lien pathogène avec la maladie.
Dans des recherches antérieures, Readhead et ses collègues de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont utilisé de grands ensembles de données afin d'explorer la prévalence de deux herpèsvirus communs parfois trouvés dans le tissu cérébral d'Alzheimer. L'étude a démontré que trois souches virales, HSV-1, HHV-6A et 7 sont apparues en plus grande abondance dans les échantillons de cerveau provenant de patients atteints d'Alzheimer, par rapport aux cerveaux normaux.
Les virus semblent également être impliqués dans les réseaux génétiques liés à la MA associés à la pathologie classique d'Alzheimer, notamment la mort cellulaire, l'accumulation d'amyloïde-β et la production d'enchevêtrements neurofibrillaires.
Dans l'article actuel, Readhead est rejoint par Ruth Itzhaki, professeur émérite à l'Université de Manchester et professeur invité à l'Université d'Oxford, Royaume-Uni; Todd E. Golde, professeur de neurosciences et directeur de l'Evelyn F. et du William L. McKnight Brain Institute à l'Université de Floride, et directeur du Florida Alzheimer's Disease Research Center financé par les NIH; et Michael T. Heneka, actuellement directeur du Département des maladies neurodégénératives et de la psychiatrie gériatrique au Centre médical de l'Université de Bonn.
Tous ont participé au débat AAIC 2019.
Insectes cérébraux
La discussion sur le point de vue explore certaines des principales preuves à la fois pour et contre la théorie infectieuse de la maladie d'Alzheimer, en mettant en évidence les corrélats viraux et bactériens. Il propose également des suggestions pour la recherche future et le développement de médicaments.
Les panélistes citent un certain nombre de raisons pour lesquelles la théorie des agents pathogènes a rencontré une certaine hostilité. Les chercheurs peuvent avoir des connaissances insuffisantes en microbiologie ou peuvent associer à tort des agents infectieux uniquement à des affections aiguës plutôt que chroniques, bien qu'un certain nombre d'infections microbiennes puissent en effet persister asymptomatiquement dans le corps pendant des décennies.
La plus grande résistance à la théorie des agents pathogènes vient peut-être des partisans de l'hypothèse amyloïde, dont certains croient qu'elle réduira la recherche sur les plaques amyloïdes et les enchevêtrements tau. L'article de Viewpoint souligne qu'un lien microbien avec la MA et l'hypothèse amyloïde peuvent être complémentaires plutôt qu'exclusifs. Il est toujours possible que le dépôt d'amyloïde déclenche un processus de déclin neurologique, suivi d'infections opportunistes, ou que l'inverse soit le cas, avec des dépôts amyloïdes représentant une réponse de défense à l'infection, piégeant les microbes invasifs dans des concentrations collantes d'insectes semblables à des amyloïdes ensevelis dans résine d'arbre.
Les microbes sont-ils vraiment des agents causaux de la MA ou agissent-ils peut-être pour accélérer les processus pathologiques mis en mouvement par des plaques et des enchevêtrements ou des mécanismes encore inconnus? Les médicaments antiviraux pourraient-ils protéger le cerveau contre les infections qui pourraient être liées au déclin cognitif? Bien que beaucoup de travail reste à faire pour justifier la théorie infectieuse de la pathologie de la MA, le domaine a considérablement mûri. Sur la base de progrès encourageants, le NIH a décidé de fournir un financement important pour la recherche sur le sujet et l'American Society for Infectious Diseases offre plusieurs subventions pour explorer de nouvelles voies de découverte.
Les initiatives offrent un nouvel espoir dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer, qui reste le seul tueur de premier plan sans traitement ni cure et qui exige un bilan émotionnel et financier extraordinaire pour les patients, les ressources médicales et les familles des personnes touchées. Sans interruption significative de l'affaire, la crise devrait exploser d'ici 2050, avec plus de 152 millions de patients dans le monde souffrant de la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence.
« C'est une période passionnante pour s'engager dans la recherche sur la MA. Plus que jamais, nous sommes prêts à voir les fondements de cette maladie dévastatrice », déclare Readhead. « Il est stimulant de voir une activité et une attention accrues accordées à l'idée relativement sous-explorée de savoir si les microbes jouent un rôle causal dans la MA. Indépendamment de la façon dont la réponse finale émergera, il y a une réelle valeur pour le terrain à résoudre cette vieille question en grande partie sans réponse. » «
La source:
Référence de la revue:
Itzhaki, R.F., et al. (2020) Les infections jouent-elles un rôle dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer?. Avis sur la nature Neurologie. doi.org/10.1038/s41582-020-0323-9.
