Une étude parue la semaine prochaine dans le journal Communications de la nature offre de bonnes nouvelles dans la recherche de médicaments antiviraux pour les maladies difficiles à traiter. Les chercheurs ont identifié un nouveau candidat médicament potentiel contre l'entérovirus 71, une cause fréquente de maladie main-pied-bouche chez les nourrissons et les jeunes enfants.
Le composé d'intérêt est une petite molécule qui se lie à l'ARN, le matériel génétique du virus, et modifie sa forme 3D de manière à empêcher le virus de se multiplier sans nuire à son hôte humain.
Il n'existe actuellement aucun médicament ou vaccin approuvé par la FDA pour l'entérovirus 71, qui affecte des centaines de milliers d'enfants chaque année, en particulier en Asie du Sud-Est.
Alors que la plupart des gens vont mieux dans les 7 à 10 jours après avoir souffert d'un peu plus qu'une fièvre et une éruption cutanée, les cas graves peuvent provoquer une inflammation du cerveau, une paralysie et même la mort.
Les travaux pourraient également ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour d'autres infections virales, selon une équipe de scientifiques de l'Université Duke, de l'Université Case Western Reserve et de l'Université Rutgers.
Traditionnellement, la plupart des médicaments sont conçus pour se lier aux protéines afin de bloquer ou de perturber leur rôle dans la maladie. Mais une grande partie du génome humain et de leurs agents pathogènes microbiens ne code pas pour les protéines, ce qui signifie que seule une fraction de leur matériel génétique est ciblée par les médicaments existants.
Pour les maladies qui n'ont pas de bons traitements, peut-être que le problème est que nous avons ciblé la mauvaise chose. «
Amanda Hargrove, coauteure de l'étude et professeure agrégée, chimie, Duke University
Au lieu de cibler les protéines, Hargrove et d'autres recherchent de petites molécules qui ciblent l'ARN, ce que la plupart des programmes de découverte de médicaments ont négligés.
Lorsqu'un virus comme l'entérovirus 71 (ou SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19) infecte une cellule humaine, il injecte son ARN dans la cellule, détournant la machinerie interne pour faire des copies de lui-même qui finissent par éclater pour infecter cellules voisines.
Des travaux antérieurs sur l'entérovirus 71 ont distingué une partie de sa structure d'ARN qui aide le virus à coopter la machinerie hôte dont il a besoin pour se répliquer. Cette région d'ARN se replie sur elle-même pour former une épingle à cheveux, avec un renflement au milieu où les nucléotides non appariés gonflent d'un côté.
Si un médicament peut être développé pour inhiber cette région, disent les chercheurs, nous pourrions être en mesure de bloquer le virus avant qu'il n'ait une chance de se propager.
Pour l'étude en cours, Hargrove et ses collègues ont examiné une bibliothèque d'une trentaine de petites molécules, à la recherche de celles qui se lient étroitement au renflement et non à d'autres sites dans l'ARN du virus.
L'ARN est une molécule agitée; lorsqu'il se lie à d'autres molécules telles que des protéines hôtes ou des médicaments à petites molécules, il prend différentes formes 3D.
Les chercheurs ont identifié une molécule, baptisée DMA-135, qui pénètre dans les cellules humaines infectées et se fixe à la surface du renflement, créant un pli dans cette région.
Ce changement de forme, à son tour, ouvre l'accès à une autre molécule – une protéine répressive humaine qui bloque la «lecture» des instructions génétiques du virus, arrêtant ainsi la croissance virale dans son élan.
Dans une expérience, les chercheurs ont pu utiliser la molécule pour empêcher le virus de s'accumuler dans des cultures de cellules humaines en laboratoire, avec des effets plus importants à des doses plus élevées.
Hargrove dit qu'il faudrait au moins cinq ans pour déplacer un nouveau médicament contre la fièvre aphteuse du laboratoire aux armoires à pharmacie. Avant que leur petite molécule puisse atteindre les patients, l'étape suivante consiste à s'assurer qu'elle est sûre et efficace chez la souris.
En attendant, les chercheurs s'appuient sur leur succès avec l'entérovirus 71 et cherchent à savoir si de petites molécules ciblant l'ARN pourraient également être utilisées pour lutter contre d'autres virus à ARN, y compris le SRAS-CoV-2.
La source:
Référence du journal:
Davila-Calderon, J., et al. (2020) La petite molécule ciblant IRES inhibe la réplication de l'entérovirus 71 via la stabilisation allostérique d'un complexe ternaire. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-18594-3.
