Plus d’une douzaine de médicaments sont connus pour traiter des symptômes tels que les hallucinations, les comportements erratiques, les troubles de la pensée et les extrêmes émotionnels associés à la schizophrénie, aux troubles bipolaires et à d’autres maladies mentales graves. Mais les traitements médicamenteux spécifiquement capables de cibler les problèmes d’apprentissage, de mémoire et de concentration qui peuvent accompagner ces troubles restent insaisissables.
Dans un effort pour trouver de tels traitements, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine rapportent qu’ils ont identifié une variation génétique dans le tissu cérébral d’un sous-ensemble de personnes décédées – certaines avec une santé mentale typique et d’autres avec la schizophrénie ou d’autres psychoses – qui peuvent influencer la cognition et IQ. Dans le processus, ils ont mis au jour des détails biochimiques sur le fonctionnement du gène.
Les résultats de leurs travaux, décrits dans le numéro du 1er décembre du Journal américain de psychiatrie, pourrait faire progresser le développement de médicaments qui ciblent l’enzyme fabriquée par ce gène, et ainsi améliorer la cognition chez certaines personnes atteintes de maladies mentales graves ou d’autres conditions qui réduisent la capacité d’apprentissage et de mémoire.
Les médicaments antipsychotiques typiques qui traitent les symptômes de la schizophrénie régulent la dopamine chimique du cerveau, un transmetteur de l’influx nerveux associé à la capacité de ressentir du plaisir, de penser et de planifier, qui fonctionne mal chez les patients atteints du trouble. Cependant, des études génétiques antérieures ont également montré qu’un autre émetteur de signaux chimiques du cerveau, le glutamate, un produit chimique dit «excitateur» associé à l’apprentissage et à la mémoire, joue également un rôle. Un autre soi-disant neurotransmetteur dans ce processus, le N-acétyl-aspartyl-glutamate (NAAG), se lie spécifiquement à un récepteur protéique trouvé sur les cellules cérébrales qui a été lié à la schizophrénie, mais son impact sur ce trouble est inconnu.
La recherche du pharmacologue clinicien Kristin Bigos, Ph.D., professeur adjoint de médecine à la Johns Hopkins University School of Medicine, a cherché à explorer plus en profondeur le rôle du NAAG dans les troubles cognitifs dans le but de développer éventuellement des thérapies pour traiter ces apprentissages, problèmes de mémoire ou de concentration.
À l’aide de tissus recueillis à partir d’un référentiel de cerveaux de donneurs décédés appartenant au Lieber Institute for Brain Development, Bigos et son équipe ont mesuré et comparé les niveaux de certains produits génétiques dans le cerveau de 175 personnes atteintes de schizophrénie et le cerveau de 237 témoins typiques.
Bigos et ses collègues ont spécifiquement examiné le gène qui fabrique une enzyme connue sous le nom de glutamate carboxypeptidase II (GCPII), qui décompose le NAAG en ses composants? NAA et glutamate. Dans le cerveau des personnes atteintes de schizophrénie et chez les témoins typiques, ils ont constaté que les porteurs de cette variante génétique (ayant une ou deux copies de la variation génétique) avaient des niveaux plus élevés du produit génétique qui fabrique l’enzyme GCPII.
Dans le gène de l’enzyme, la seule différence dans les versions était une seule lettre du code génétique, G ou A (pour les bases nucléotidiques guanine et adénine). Si les gens avaient la version du gène avec une copie de G, alors le tissu à l’avant de leur cerveau? le siège de la cognition? avaient des niveaux d’enzyme 10,8% plus élevés que ceux qui avaient la version du gène avec A, et si les gens avaient deux copies, ils avaient des niveaux d’enzyme 21% plus élevés.
Pour voir si cette variation génétique de GCPII contrôlait les niveaux de NAAG dans le cerveau des personnes vivantes, les chercheurs ont mesuré les niveaux de NAAG dans le cerveau à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique, qui utilise une combinaison de champ magnétique puissant et d’ondes radio pour mesurer la quantité de un produit chimique dans un tissu ou un organe.
Dans cette expérience, ils se sont concentrés sur 65 personnes sans psychose et 57 patients ayant reçu un diagnostic d’apparition récente de psychose, ce qui signifie que beaucoup d’entre eux étaient susceptibles de finir par recevoir un diagnostic de schizophrénie, au Johns Hopkins Schizophrenia Center. Les participants avaient en moyenne 24 ans et 59% étaient des hommes. Environ 64% des participants identifiés comme afro-américains, et les 36% restants étaient blancs.
Les chercheurs ont trouvé des niveaux inférieurs de 20% de NAAG dans le centre semi-ovale gauche – une région du cerveau située profondément à l’intérieur du côté supérieur gauche de la tête – chez les participants blancs avec et sans psychose qui avaient deux copies de la version G de l’enzyme par rapport à d’autres personnes blanches qui avaient la version A.
Pour voir si la version G ou A du gène joue un rôle dans la cognition, les chercheurs ont testé le QI et la mémoire visuelle chez les participants en bonne santé et ceux souffrant de psychose, à la fois blancs et afro-américains. Ils ont constaté que les personnes ayant le plus de NAAG dans leur cerveau (dans les 25% supérieurs) avaient un score 10% plus élevé au test de mémoire visuelle que celles des 25% inférieurs. Ils ont également constaté que les personnes possédant deux copies de la version G de la séquence GCPII ont obtenu en moyenne 10 points de moins à leur test de QI que les personnes ayant la version A du gène, ce qui, selon les chercheurs, est une différence significative de QI.
Enfin, ils ont montré que les porteurs sains de la version G de la séquence GCPII avaient une activité cérébrale moins efficace au cours d’une tâche de mémoire de travail, mesurée par IRM fonctionnelle, d’au moins 20% par rapport aux personnes ayant la version A du gène.
Nos résultats suggèrent que des niveaux plus élevés de NAAG sont associés à une meilleure mémoire visuelle et de travail, et cela peut éventuellement nous conduire à développer des thérapies qui augmentent spécifiquement ces niveaux chez les personnes atteintes de maladie mentale et d’autres troubles liés à une mauvaise mémoire pour voir si cela peut s’améliorer. cognition. »
Kristin Bigos, Ph.D., professeure adjointe de médecine, École de médecine de l’Université Johns Hopkins
La source:
Référence du journal:
Zink, CF, et coll. (2020) Association of Missense Mutation in FOLH1 avec diminution des niveaux de NAAG et altération des circuits de mémoire de travail et de la cognition. Journal américain de psychiatrie. doi.org/10.1176/appi.ajp.2020.19111152.
