Comprendre le rôle du métabolisme lipidique dans le cancer colorectal révèle une voie vers des thérapies qui pourraient transformer l’inflammation chronique en une opportunité de résolution du cancer.
Étude : L’intégration de la lipidomique avec une transcriptomique ciblée, unicellulaire et spatiale définit un état pro-inflammatoire non résolu dans le cancer du côlon. Crédit d'image : Vladimir Sukhachev/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Intestinles scientifiques ont étudié les perturbations du métabolisme lipidique dans le cancer colorectal, en se concentrant sur le déséquilibre entre les médiateurs lipidiques pro-inflammatoires et ceux qui résolvent l'inflammation. Les chercheurs ont intégré la lipidomique à la transcriptomique moléculaire et spatiale avancée pour explorer les mécanismes de persistance de l’inflammation dans le microenvironnement tumoral et ont proposé de nouvelles stratégies thérapeutiques pour remédier à ces perturbations.
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus répandus dans le monde et l’une des principales causes de mortalité liée au cancer. L’inflammation chronique est un facteur reconnu dans la progression du cancer colorectal et est souvent attribuée à un déséquilibre entre les processus pro-inflammatoires et les processus de résolution ou de pro-résolution de l’inflammation.
Dans la cicatrisation normale des plaies, un processus connu sous le nom de changement de classe de médiateurs lipidiques entraîne la transition de l'inflammation vers la résolution, qui implique également des molécules telles que les lipoxines et les résolvines. Cependant, le cancer colorectal semble présenter un changement de classe altéré, entraînant une inflammation soutenue. De plus, les lipides jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire, le stockage d’énergie et les fonctions structurelles, et un métabolisme lipidique dérégulé peut influencer de manière significative la progression tumorale.
Des études antérieures ont mis en évidence les profils lipidomiques uniques observés dans le cancer colorectal, notant leur corrélation avec le stade et les résultats de la maladie. L’impact de facteurs alimentaires, tels que les acides gras oméga-6 et oméga-3, sur le cancer colorectal souligne encore sa complexité métabolique. Cependant, la compréhension des mécanismes moléculaires liant le métabolisme lipidique au microenvironnement tumoral dans le cancer colorectal reste limitée.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, l’équipe a utilisé une approche multimodale pour examiner le métabolisme des lipides dans le cancer colorectal en utilisant 81 échantillons appariés de tumeurs et de tissus normaux. L'analyse lipidomique non ciblée s'est concentrée sur 40 échantillons appariés, tandis que l'analyse lipidomique ciblée a évalué les médiateurs liés à la voie de l'acide arachidonique (AA). La spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide (LC-MS/MS) a été utilisée pour les analyses lipidomiques non ciblées et ciblées.
Un profilage lipidique non ciblé a été utilisé pour analyser 40 paires d'échantillons et identifier les principales différences entre les espèces lipidiques, tandis que les analyses ciblées ont mesuré des médiateurs lipidiques spécifiques associés à la voie de l'acide arachidonique (AA), qui a été associée à la progression du cancer.
L'étude comprenait également la transcriptomique spatiale pour cartographier l'expression génique des enzymes liées au métabolisme lipidique dans les tissus du cancer colorectal. De plus, les chercheurs ont utilisé la réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse quantitative (qRT-PCR) et des ensembles de données de séquençage d'acide ribonucléique (ARN) unicellulaire accessibles au public pour étayer leurs résultats.
En outre, des enzymes spécifiques impliquées dans le changement de classe lipidique, telles que l'arachidonate 5-lipoxygénase (ALOX5) et l'arachidonate 15-lipoxygénase (ALOX15), ont été analysées pour leur expression et leur co-localisation. L’étude a également utilisé l’analyse spatiale pour identifier les macrophages associés aux tumeurs (TAM), qui se sont révélés être les principaux producteurs de médiateurs lipidiques pro-inflammatoires.
La tumeur et les tissus normaux ont été appariés et collectés à divers stades et emplacements du cancer colorectal, et des analyses immunohistochimiques ont été effectuées pour vérifier qu'aucune tumeur maligne n'était présente dans les échantillons de tissus normaux.
En outre, les chercheurs ont utilisé des outils statistiques avancés pour interpréter les données lipidomiques et transcriptomiques, notamment les cartes thermiques et l'analyse de corrélation de Spearman, afin d'identifier les modèles liés aux médiateurs lipidiques pro-inflammatoires et résolvants. Les résultats ont ensuite été validés de manière croisée à l’aide d’ensembles de données d’expression génique à grande échelle provenant de cohortes indépendantes de cancer colorectal.
Principales conclusions
L’étude a révélé que les tissus du cancer colorectal présentent un profil lipidique pro-inflammatoire significatif par rapport aux tissus normaux. L'analyse lipidomique quantitative a identifié des niveaux élevés de médiateurs dérivés de l'AA, notamment les leucotriènes et l'acide 5-hydroxyeicosatétraénoïque (5-HETE), associés à l'enzyme ALOX5. À l’inverse, les médiateurs pro-résolution tels que les lipoxines étaient nettement déficients, ce qui indique des défauts dans le changement de classe de médiateurs lipidiques.
L'analyse de l'expression génique a également révélé la surexpression de gènes pro-inflammatoires dans les tissus du cancer colorectal, tels que ALOX5, la protéine activatrice ALOX5 (ALOX5AP) et la leucotriène-A4 hydrolase (LTA4H). Ces gènes étaient fortement corrélés aux biomarqueurs inflammatoires et aux marqueurs macrophages, soulignant le rôle des TAM dans le maintien de l’inflammation. De plus, les résultats de la transcriptomique spatiale ont mis en évidence la co-localisation d’enzymes pro-inflammatoires dans des tumeurs à forte production de leucotriènes.
Les chercheurs ont observé l’expression réduite des enzymes responsables de la synthèse des médiateurs de résolution, notamment ALOX12 et ALOX15, dans tous les échantillons. Les niveaux de prostaglandine – prostaglandine E2 (PGE2) et prostaglandine I2 (PGI2) – se sont révélés significativement plus faibles dans la plupart des tumeurs du cancer colorectal, ce que l’étude a attribué à la faible expression de leurs enzymes de synthèse.
De plus, le profil lipidomique a révélé des modifications structurelles spécifiques des lipides, notamment un enrichissement en phospholipides contenant de l'acide linoléique et de l'AA. Ces altérations étaient également corrélées à une inflammation chronique et à la progression tumorale, indiquant des perturbations métaboliques dans le microenvironnement tumoral.
Surtout, les chercheurs ont découvert que les tumeurs du cancer colorectal présentaient des sous-types immunitaires caractérisés par des modèles distincts de médiateurs lipidiques. La dominance des lipides pro-inflammatoires était particulièrement importante dans les tumeurs présentant une activation immunitaire ou une inflammation, reliant le métabolisme lipidique au statut immunitaire. Ces résultats ont prouvé que la progression du cancer colorectal est provoquée par un état inflammatoire persistant résultant d’une perturbation du métabolisme lipidique.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats ont souligné le rôle central du métabolisme lipidique dans le maintien de l’inflammation au sein du cancer colorectal. Un déséquilibre marqué entre les médiateurs pro-inflammatoires et ceux qui résolvent l’inflammation est à l’origine de l’état inflammatoire persistant du cancer colorectal. En identifiant ces mécanismes moléculaires et cellulaires clés, l'étude a offert un aperçu de stratégies thérapeutiques potentielles qui pourraient se concentrer sur la restauration du changement de classe lipidique par l'intermédiaire de médiateurs de résolution endogènes ou exogènes.
