Selon les données préliminaires d’une étude clinique de phase I/II, un nouveau produit de lymphocytes T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) avait un profil d’innocuité acceptable et a montré des signes précoces d’efficacité en monothérapie et en association avec un vaccin à ARNm chez des patients atteints de tumeurs solides. essai présenté lors de la réunion annuelle 2022 de l’AACR, qui s’est tenue du 8 au 13 avril.
La thérapie CAR T-cell a révolutionné les options de traitement des hémopathies malignes, mais son application aux tumeurs solides a été difficile.
L’une des principales limites est que la plupart des protéines présentes sur les tumeurs solides qui pourraient être utilisées comme cibles se trouvent également à de faibles niveaux sur les cellules normales, ce qui rend difficile de diriger spécifiquement les cellules CAR T contre les cellules tumorales et d’épargner les cellules saines. D’autres défis incluent la persistance limitée des cellules CAR T observées dans les tumeurs solides et leur difficulté à atteindre les tumeurs et à pénétrer le centre de la masse. »
John Haanen, MD, PhD, présentateur, oncologue médical, Netherlands Cancer Institute (NKI), Amsterdam, Pays-Bas
Haanen et ses collègues mènent un premier essai clinique multicentrique ouvert chez l’homme pour évaluer l’innocuité et l’efficacité préliminaire d’un produit CAR T-cell précédemment développé qui cible CLDN6, un antigène spécifique de la tumeur largement exprimé dans diverses tumeurs solides mais réduit au silence dans les tissus adultes sains. Cette thérapie a été testée dans des modèles précliniques en association avec un vaccin à ARNm codant CLDN6 (CARVac) qui favorise l’expansion des cellules CAR T. Comme Haanen l’a expliqué, ce traitement combiné, appelé BNT211, a entraîné l’expansion des cellules CAR T transférées et une plus grande persistance dans le sang, ce qui à son tour a amélioré la destruction des cellules tumorales.
Les chercheurs ont recruté des patients atteints de tumeurs solides positives pour CLDN6, récidivantes ou réfractaires, pour tester la thérapie par lymphocytes T CAR CLDN6 seule et en association avec CARVac.
L’essai comprenait deux parties au cours desquelles des doses croissantes de cellules CLDN6 CAR T ont été administrées en monothérapie (partie 1) et en association avec CARVac (partie 2), après une lymphodéplétion pour réduire le nombre de cellules T présentes dans le corps et faire de la place pour le cellules CAR T transférées. Dans la partie 2, CARVac a été administré toutes les deux ou trois semaines jusqu’à 100 jours après le transfert de cellules CAR T, et un patient a reçu des vaccinations d’entretien toutes les six semaines. Au total, 16 patients avaient été traités au moment de la rédaction de ce rapport.
Environ 40 % des patients ont développé un syndrome de libération de cytokines gérable sans aucun signe de neurotoxicité. D’autres événements indésirables comprenaient une cytopénie (faible nombre de cellules sanguines) et des réponses immunitaires anormales, qui ont toutes été résolues. L’administration de CARVac a entraîné des symptômes pseudo-grippaux transitoires qui ont duré jusqu’à 24 heures. « Le traitement CLDN6 CAR T et CARVac semblaient être sûrs, avec seulement des effets indésirables limités et gérables », a déclaré Haanen.
Parmi les 14 patientes dont l’efficacité était évaluable, six semaines après la perfusion, quatre patientes atteintes d’un cancer des testicules et deux d’un cancer de l’ovaire ont présenté une réponse partielle (RP), avec un taux de réponse global de près de 43 %. Parmi les participants à l’étude qui ont eu une RP, quatre patients ont reçu des cellules CAR T en monothérapie et deux patients ont été traités avec la combinaison CAR T-CARVac. Le taux de contrôle de la maladie était de 86 %. Chez tous les patients évaluables, un approfondissement des réponses partielles initiales a été observé 12 semaines après la perfusion. Il en est résulté une réponse complète qui se poursuit six mois après la perfusion.
« Il est remarquable que la plupart des patients atteints d’un cancer des testicules aient montré un bénéfice clinique au niveau de dose 2, et les réponses que nous avons observées peuvent être profondes, y compris une rémission complète en cours », a déclaré Haanen.
« La perfusion de CLDN6 CAR T, seul ou en association avec CARVac, est sûre et prometteuse pour les patients atteints de cancers CLDN6 positifs », a ajouté Haanen. « Le CLDN6 n’a jamais été ciblé auparavant avec la thérapie cellulaire, mais dans notre étude, cette approche montre déjà une efficacité qui pourrait être meilleure que les données d’autres essais CAR T dans les tumeurs solides. »
Cependant, Haanen a averti que ces données sont très précoces, peu de patients ayant été traités, de sorte qu’aucune conclusion majeure ne peut être tirée pour le moment.
L’étude a été parrainée par BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, filiale de BioNTech SE. NKI a reçu des subventions de recherche de BioNTech. Haanen est membre du conseil consultatif scientifique de BioNTech. La compensation financière va à NKI.