Les tauopathies sont un groupe de maladies neurodégénératives associées aux protéines tau agrégées. Ces maladies progressent généralement au fil des ans et leurs symptômes sont liés à des troubles neurologiques. Les patients atteints de maladies neurodégénératives et leurs familles sont également touchés financièrement et socialement.
Sommaire
Arrière plan
L’une des tauopathies les plus courantes est la maladie d’Alzheimer (MA), qui est diagnostiquée à l’aide du biomarqueur amyloïde-β (Aβ) du liquide céphalo-rachidien (LCR) et de la protéine tau totale et phosphorylée. Ces biomarqueurs aident également à évaluer les essais cliniques. Les progrès de l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) ont permis la quantification de l’Aβ et du tau agrégés dans le cerveau des patients atteints de MA.
Hors AD, biomarqueurs fluides ou traceurs d’imagerie pour d’autres tauopathies, telles que la maladie des grains argyrophiles (AGD), la dégénérescence corticobasale (CBD), la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD), la paralysie supranucléaire progressive (PSP), l’encéphalopathie traumatique chronique (CTE), la tauopathie gliale globulaire et la maladie de Pick (PiD), ne sont pas disponibles. Par conséquent, les diagnostics précis de ces maladies sont difficiles.
La plupart des tauopathies sont diagnostiquées par autopsie cérébrale; par conséquent, il existe un besoin urgent de biomarqueurs fluides ante mortem pour améliorer la précision du diagnostic clinique. De plus, ces biomarqueurs pourraient également aider à évaluer les essais cliniques pour la thérapeutique de la tauopathie.
Des recherches biochimiques et structurelles récentes ont indiqué que des espèces de tau spécifiques contiennent des agrégats de tau cérébraux dans des sous-types de tauopathies. Dans le cerveau humain adulte, six isoformes d’épissage tau sont exprimées. Ces isoformes contiennent des domaines répétés (R), tels que R1, R3 et R4 (3R) et R1, R2, R3 et R4 (4R) dans la région de liaison aux microtubules (MTBR).
L’analyse au microscope électronique cryogénique (cryo-EM) a révélé la présence de structures distinctes de filaments de tau dans PiD (3R), AD (3R/4R), PSP (4R), CTE (3R/4R) et CBD (4R). Il a été observé que les domaines répétés R3 et R4 étaient fréquemment présents dans les agrégats tau des tauopathies, y compris la MA.
À propos de l’étude
Outre la MA, aucun biomarqueur fluide n’a été découvert à ce jour pour différencier les sous-groupes de tauopathies. Pour combler cette lacune dans la recherche, une récente Médecine naturelle étude a émis l’hypothèse que les espèces MTBR-tau spécifiques à l’isoforme 4R s’accumulent dans le cerveau du patient de sous-types spécifiques de tauopathies 4R. En outre, si ces changements sont exprimés dans le LCR, qui pourrait être utilisé pour différencier les sous-types de tauopathies primaires, a été évalué.
Dans cette étude, deux fragments de tau, à savoir, MTBR-tau275 et MTBR-tau282, ont fait l’objet d’un suivi particulier. Ils se sont avérés présents dans la région R2 et étaient spécifiques aux isoformes d’épissage tau 4R. Les capacités diagnostiques de MTBR-tau275 et MTBR-tau282 ont été évaluées pour analyser leur capacité à faire la distinction entre FTLD-tau, FTLD avec agrégats de protéines de liaison à l’ADN TAR (FTLD-TDP), contrôle et différents sous-types de tauopathies.
Résultats de l’étude
L’étude actuelle s’est concentrée sur le MTBR-tau, qui existe dans le LCR sous la forme d’un fragment tronqué de tau C-terminal et contient les régions centrales des agrégats de tau dans le cerveau. La spectrométrie de masse (MS) et l’analyse biochimique ont révélé des fragments de tau distincts, c’est-à-dire MTBR-tau243; R1, MTBR-tau299; R2-R3 et MTBR-tau354; R4, enrichi à des concentrations variées dans le cerveau des patients atteints de MA avec progression de la maladie.
Modifications du MTBR-tau spécifique à l’isoforme 4R275 et MTBR-tau282 n’ont été trouvés que dans des sous-ensembles de tauopathies mixtes 4R et 3R/4R. Il est important de noter que ces mesures spécifiques à l’isoforme 4R sont restées constantes dans la tauopathie 3R (PiD) et la FTLD non tauopathie (FTLD-TDP). Cependant, il a été observé que le MTBR-tau spécifique à l’isoforme 4R275 et MTBR-tau282, qui ont été normalisés à t-tau, ont diminué dans le tau soluble dans le LCR. Par la suite, une augmentation de la protéine tau insoluble dans le cerveau dans les tauopathies primaires, c’est-à-dire CBD et FTLD-MAPT P301L, a été observé.
Une corrélation inverse a été déterminée entre MTBR-tau et t-tau dans le LCR et le cerveau. Cette découverte indique un transfert unidirectionnel ou un équilibre entre le MTBR-tau soluble dans le LCR et le MTBR-tau cérébral insoluble dans les tauopathies primaires.
Les patients atteints de PSP ont des agrégats tau 4R principalement dans les régions sous-corticales, y compris le thalamus et le tronc cérébral. De plus, la pathologie AGD s’est avérée la plus grave dans le lobe temporal médial. Les chercheurs ont découvert que le CBD contenait une pathologie tau répandue et abondante dans le cerveau. FTLD-MAPT peut favoriser un dépôt significativement élevé d’agrégats de tau 4R dans la glie et les neurones dans plusieurs régions du cerveau, telles que le néocortex, l’hippocampe et la substantia nigra.
Par rapport au CBD, les agrégats de tau dans le PSP contenaient des propriétés physicochimiques variées. De plus, l’état d’équilibre entre les formes insolubles et solubles de ces deux tauopathies peut être différent. Une étude de ponction lombaire répétée a confirmé que les mesures MTBR-tau/t-tau du LCR étaient reproductibles et stables sur quatre mois.
Des analyses rétrospectives du syndrome clinique dans une cohorte confirmée pathologiquement ont révélé que le MTBR-tau du LCR275/t-tau et MTBR-tau282Les biomarqueurs /t-tau pourraient être utilisés pour détecter les individus atteints de CBD avec une précision de 83 %, quels que soient leurs symptômes cliniques.
conclusion
L’étude actuelle a révélé que le tau tronqué contenant le MTBR pouvait être détecté et quantifié dans le LCR. Les concentrations solubles dans le LCR de fragments MTBR-tau, qui étaient corrélées avec les estimations d’imagerie TEP tau, indiquaient la gravité de la MA. L’un des aspects les plus importants de cette étude a été d’identifier le premier biomarqueur fluide capable de détecter une pathologie cérébrale dans les tauopathies primaires.
La présente étude a fait progresser les connaissances sur la physiopathologie hétérogène des tauopathies primaires. À l’avenir, les résultats de l’étude actuelle devraient contribuer positivement au développement de nouvelles thérapies pour gérer les tauopathies primaires.
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