Dans un article récent publié dans la revue Nature Reviews Neurologie, les chercheurs discutent de l’efficacité des thérapies contre la maladie d’Alzheimer (MA) ciblant la protéine Tau et des stratégies qui peuvent être mises en œuvre pour améliorer ces traitements, en particulier les immunothérapies.
Étude: Thérapies ciblant la protéine Tau pour la maladie d’Alzheimer : état actuel et orientations futures. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Depuis 2018, la prévalence de la MA est passée de 5,4 à 6,5 millions aux États-Unis. L’augmentation alarmante des cas de MA parmi une proportion croissante de personnes âgées dans le monde souligne la nécessité de traitements efficaces contre la MA.
Il existe deux caractéristiques cardinales de la pathologie de la MA, notamment l’accumulation d’amyloïde-β (Aβ), qui est le principal composant des plaques extracellulaires, et la protéine tau, le principal constituant des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT). Tentatives antérieures visant à développer des thérapies modificatrices de la MA axées sur la pathologie Aβ ; cependant, la plupart des immunothérapies et des modificateurs de la sécrétase ciblant l’Aβ, à l’exception du lécanemab et du donanemab, manquaient d’efficacité ou entraînaient des effets indésirables.
Les défis associés aux thérapies ciblant l’Aβ ont conduit les chercheurs à détourner leur attention vers le ciblage de la protéine tau qui, outre la MA, est également présente dans d’autres maladies, notamment la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la dégénérescence corticobasale (CBD), la maladie de Pick, démence frontotemporale (FTD) et tauopathie primaire liée à l’âge.
Thérapies ciblant les modifications post-traductionnelles
Plusieurs modifications post-traductionnelles de la protéine tau pathologique ont été ciblées grâce à de nouvelles thérapies, notamment l’hyperphosphorylation, l’acétylation, la troncature et la glycosylation.
Phosphorylation de Tau
En plus de l’activité réduite de la protéine phosphatase 2A (PP2A), les tau kinases contribueraient à l’hyperphosphorylation de la protéine tau observée dans la MA. Ces enzymes peuvent être activées indirectement ou directement par Aβ, ce qui peut ensuite contribuer à une phosphorylation accrue de la protéine tau et à son mauvais repliement.
Plusieurs thérapies ont été développées pour cibler spécifiquement la phosphorylation de la protéine Tau dans la MA. La mémantine, par exemple, améliore l’activité PP2A, tandis que le sélénate de sodium réduit la phosphorylation de la protéine tau. Bien que le sélénate de sodium ait été efficace dans les modèles animaux précliniques, seuls des bénéfices modestes ont été observés chez les patients atteints de MA.
Il a également été démontré que le chlorure de lithium, largement utilisé pour traiter le trouble bipolaire, inhibe la glycogène synthase kinase 3β (GSK3β), qui phosphoryle la protéine tau. À ce jour, l’activité de GSK3β n’a pas été significativement affectée par le traitement au chlorure de lithium ; cependant, les essais cliniques sont toujours en cours.
Acétylation de Tau
L’acétylation de Tau a également été observée dans la MA et peut entraîner une solubilité réduite et une dégradation de la protéine tau. Il a été démontré que le salsalate, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à petites molécules, inhibe l’acétylation de la protéine Tau dans des études précliniques sur la souris ; cependant, cet agent ne s’est pas révélé efficace lors d’un essai clinique de phase I.
Troncature Tau
La troncature des protéines tau a également été observée dans la MA et d’autres tauopathies ; cependant, ces fragments de tau ont également été observés chez des individus en bonne santé. La minocycline, un inhibiteur de la caspase, a été évaluée dans des essais cliniques de phase II ; cependant, ce traitement n’a pas réussi à ralentir le déclin cognitif chez les patients atteints de MA légère, des doses plus élevées étant associées à des effets indésirables.
Glycosylation
Ô-GlcNAcylation, une forme spécialisée et protectrice de O-glycosylation qui réduit la phosphorylation et l’agrégation de tau, est réduite pendant la MA. A ce jour, plusieurs O-Les inhibiteurs de la GlycNAcase (OGA) ont démontré leur sécurité clinique chez les adultes et font actuellement l’objet d’essais de phase II.
Immunothérapies actives tau
Des immunothérapies actives et passives ont été développées pour cibler les protéines tau. L’immunothérapie active délivre un immunogène tau et est associée à plusieurs avantages, notamment de faibles coûts, une réponse en anticorps polyclonaux et une efficacité à long terme. Cependant, les rôles endogènes de la protéine tau en dehors de sa contribution à la MA peuvent conduire à des réponses auto-immunes indésirables, qui ont été observées dans des études précliniques sur la souris.
AADvac1 est un vaccin actif qui a été développé pour cibler spécifiquement les fragments tau tronqués N-terminaux. Les essais de phase I et II d’AADvac1 ont confirmé l’innocuité et l’immunogénicité chez les patients atteints de MA, en plus des avantages cognitifs, nécessitant ainsi la nécessité d’études plus approfondies pour confirmer son efficacité clinique.
ACI-35 est un autre vaccin contre la MA à base de liposomes et ciblant spécifiquement le p-tau396404. L’ACI-35 s’est révélé à la fois sûr et bien toléré chez les patients atteints de MA ; cependant, il n’a pas réussi à provoquer une réponse immunitaire suffisante, même après des doses de rappel. Depuis lors, ACI-35.030 a été développé pour améliorer l’immunogénicité du vaccin et son efficacité de liaison au p-tau.
Immunothérapies tau passives
L’immunothérapie passive consiste à cibler des épitopes tau spécifiques impliqués dans la MA. Un avantage supplémentaire de cette approche est que tout effet indésirable peut être atténué grâce à une clairance ultérieure des anticorps. Néanmoins, l’immunothérapie passive est souvent plus coûteuse et doit être administrée plus fréquemment, augmentant ainsi le risque d’infection secondaire et d’autres effets indésirables.
APNmAb005 est un anticorps anti-immunoglobuline G (IgG) anti-tau qui cible préférentiellement la protéine tau dans les lysats cérébraux d’individus atteints de MA et de modèles murins de tauopathie. La sécurité de l’APNmAb005 est actuellement évaluée dans un essai de phase I mené chez des individus sains.
Le bépranemab est un anticorps IgG4 qui se lie aux acides aminés 235-250, qui sont adjacents à la région de liaison aux microtubules au sein de la protéine tau. Les essais de phase I ont largement confirmé l’innocuité du bépranemab, et des essais de phase II sont actuellement en cours pour évaluer l’efficacité de cette immunothérapie chez les patients présentant un déficit cognitif léger (MCI) et une MA légère.
E2814 est un anticorps IgG1 qui reconnaît le domaine de liaison aux microtubules de la protéine tau et se lie à la protéine tau extracellulaire. Dans des études précliniques sur des souris, l’E2814 a réussi à réduire les niveaux de tau insoluble, ce qui a conduit à des études ultérieures dans le cadre d’essais cliniques qui ont confirmé son innocuité chez des adultes en bonne santé. Actuellement, des essais de phase II/III sont en cours pour déterminer l’efficacité du E2814 en association avec des traitements anti-Aβ.
JNJ-63733657 est un autre anticorps IgG1 qui cible spécifiquement le p-tau217. Les essais cliniques de phase I ont confirmé l’innocuité de cet anticorps chez les patients en bonne santé, ainsi que chez ceux atteints de MA prodromique ou légère. Actuellement, une étude de phase II est en cours chez des patients atteints de MA à un stade précoce pour évaluer l’efficacité du JNJ-63733657.
