Une étude menée par des chercheurs de l'Université de Southampton, au Royaume-Uni, a identifié une nouvelle isoforme courte du récepteur pleine longueur que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) utilise pour entrer dans les cellules hôtes.
L'isoforme courte de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), que les auteurs ont appelée «ACE2 courte», est exprimée dans l'épithélium des voies respiratoires – le principal site d'infection du SRAS-CoV-2.
Les auteurs principaux Cornelia Blume, Claire L.Jackson et leurs collègues disent que le court ACE2 est régulé à la hausse en réponse à la stimulation par une infection à l'interféron (IFN) -bêta et au rhinovirus, mais pas à une infection par le SRAS-CoV-2.
Ils rapportent également que le site de liaison de la protéine de pointe virale dont le SRAS-CoV-2 a besoin pour se fixer à un ACE2 long est absent sur un ACE2 court et que dans l'ensemble, les résultats suggèrent que cette isoforme courte pourrait jouer un rôle dans la sensibilité de l'hôte à l'infection.
Les chercheurs affirment que les résultats pourraient avoir des implications importantes pour le développement de traitements contre le COVID-19.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le serveur bioRxiv*, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.

ACE2 court n'a pas la plupart des régions de liaison de Spike mais contient le site de protéases TMPRSS2 et ADAM17
Sommaire
ACE2 protège contre les lésions pulmonaires, bien que l'on ne sache pas comment
Depuis le début de l'épidémie de COVID-19 à Wuhan, en Chine, à la fin de l'année dernière, le SRAS-CoV-2 s'est propagé à un rythme sans précédent, infectant environ 18 millions de personnes et causant environ 690000 décès.
Des chercheurs du monde entier s'empressent de comprendre les mécanismes sous-jacents de l'infection et de la maladie pour aider à identifier les facteurs qui influencent la sensibilité et les stratégies thérapeutiques potentielles.
ACE2 est une carboxypeptidase transmembranaire avec plusieurs fonctions bien connues. Le substrat clé de l'ACE2 est l'angiotensine II, un composant important du système rénine-angiotensine, qui régule la pression artérielle. L'ACE2 est également impliqué dans l'homéostasie du glucose et la fonction des cellules bêta pancréatiques.
«Fait intéressant, ACE2 joue un rôle important dans la protection contre les lésions pulmonaires aiguës», écrit l'équipe.
Des études animales ont montré que l'expression de l'ACE2 est régulée à la baisse dans les lésions pulmonaires aiguës et que l'activation de l'ACE2 peut protéger contre l'hypertension pulmonaire.
«Bien que le mécanisme moléculaire par lequel l'ACE2 protège contre les lésions pulmonaires aiguës reste incertain, il est connu que la fonction carboxypeptidase de l'ACE2 est nécessaire pour conférer cette protection», affirment les chercheurs.
L'expression de l'ACE2 dans les épithéliums nasaux et les tissus pulmonaires humains est contrôlée par des promoteurs sensibles à l'interféron, et l'activation des gènes sensibles à l'interféron est essentielle pour se défendre contre une infection virale. Des études ont montré que l'exposition à la fois à l'IFN et au virus de la grippe augmente l'expression de l'ACE2 dans les voies respiratoires.
Il a également été démontré que les cellules multiciliées semblent être l'une des principales cibles de l'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui suggère que les cils jouent un rôle essentiel, disent Mennella et ses collègues.
Cependant, malgré le rôle important que joue l'ACE2 dans l'infection par le SRAS-CoV-2, les chercheurs ne comprennent toujours pas pleinement son expression, y compris la façon dont elle est influencée par l'infection virale.
Les chercheurs identifient une nouvelle transcription courte de ACE2
Mennella et ses collègues disent que jusqu'à présent, on pensait que le gène ACE2 était constitué de 19 exons et codait pour cinq transcrits, dont deux codaient pour la même protéine ACE2 constituée de 805 acides aminés.
Cependant, les chercheurs ont identifié un nouveau transcrit court à 11 exons d'ACE2 qui est traduit en une isoforme ACE2 composée de 459 acides aminés.
L'équipe a constaté que contrairement à l'ACE2 long, qui est exprimé dans divers tissus, cet ACE2 court n'est exprimé que dans les voies respiratoires, le foie et les reins.
L'expression de l'ECA2 court était la plus élevée dans l'épithélium respiratoire primaire, en particulier dans l'épithélium nasal, où elle était exprimée à des niveaux plus élevés que l'ECA2 longue.
Dans les cellules des voies aériennes primaires, l'ECA2 court a également été régulée à la hausse en réponse au traitement par IFN-bêta et à l'infection par le rhinovirus respiratoire, mais pas à l'infection par le SRAS-CoV-2.
« Nous montrons en outre que le transcrit court est un gène régulé par l'interféron et est plus fortement induit par l'IFN-bêta et une infection virale que le long ACE2 », écrit l'équipe.
L'isoforme courte peut être impliquée dans la régulation du transport des acides aminés dans les voies respiratoires
Des études de modélisation suggèrent que l'ACE2 court conserve le domaine transmembranaire et le domaine de la collectrine de l'ACE2 long, indiquant que l'isoforme courte peut être impliquée dans la régulation du transport des acides aminés dans les voies respiratoires, affirment Mennella et ses collègues.
«La forme courte conserve également les résidus catalytiques conférant la fonction carboxypeptidase, ce qui suggère que l'isoforme courte peut conserver une certaine activité catalytique», ajoute l'équipe.
Les chercheurs rapportent également que la plupart des résidus clés nécessaires à la liaison de la protéine de pointe ne sont pas présents sur l'isoforme courte, et ils ne pensent pas que l'ACE2 courte soit un point d'entrée viral pour le SRAS-CoV-2.
Mennella et ses collègues disent que bien que la fonction de l'ACE2 court ne soit pas encore claire, les données montrent clairement que cette isoforme est exprimée dans les voies respiratoires, en particulier dans les cellules ciliées de l'épithélium nasal et bronchique.
«Nous émettons l'hypothèse que cette courte isoforme d'ACE2 joue un rôle physiologique important dans les voies respiratoires et, en outre, qu'elle peut influencer la sensibilité de l'hôte à l'infection par le SRAS-CoV-2», écrivent-ils.
Les chercheurs affirment que les résultats pourraient avoir des conséquences importantes sur le développement de traitements conçus pour lutter contre le COVID-19.
«Notre découverte a également des implications pour les nombreuses études rapportant sur les niveaux d'expression d'ACE2 et les différences dans les niveaux d'expression le long des voies respiratoires, à travers les groupes d'âge et les groupes de maladies, y compris la gravité de la maladie COVID-19», ajoutent-ils.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
Référence du journal:
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Une nouvelle isoforme de ACE2 s'exprime dans les épithéliums respiratoires nasaux et bronchiques humains et est régulée à la hausse en réponse à une infection virale respiratoire à ARN, Cornelia Blume, Claire L Jackson, Cosma, Mirella Spalluto, Jelmer Legebeke, Liliya Nazlamova, Franco Conforti, Jeanne-Marie Perotin-Collard, Martin Frank , Max Crispin, Janice Coles, James Thompson, Robert A Ridley, Lareb SN Dean, Matthew Loxham, Adnan Azim, Kamran Tariq, David Johnston, Paul J Skipp, Ratko Djukanovic, Diana Baralle, Chris McCormick, Donna E Davies, Jane S Lucas , Gabrielle Wheway, Vito Mennella, bioRxiv 2020.07.31.230870; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870, https://doi.org/10.1101/2020.07.31.230870