Une nouvelle molécule antifongique, conçue en modifiant la structure de l’amphotéricine B, un médicament antifongique de premier plan, a le potentiel d’exploiter le pouvoir du médicament contre les infections fongiques tout en supprimant sa toxicité, selon des chercheurs de l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign et des collaborateurs de l’Université de Rapport Wisconsin-Madison dans le journal Nature.
L’amphotéricine B, une petite molécule naturelle produite par une bactérie, est un médicament utilisé en dernier recours pour traiter les infections fongiques. Bien que l’AmB excelle dans la destruction des champignons, il est réservé comme dernière ligne de défense car il est également toxique pour le patient humain, en particulier pour les reins.
Les infections fongiques constituent une crise de santé publique qui ne fait que s’aggraver. Et ils ont malheureusement le potentiel d’éclater et d’avoir un impact exponentiel, un peu comme l’a fait le COVID-19. Prenons donc l’un des outils puissants développés par la nature pour lutter contre les champignons et transformons-le en un puissant allié. »
Dr Martin D. Burke, directeur de recherche, professeur de chimie de l’Illinois, professeur au Carle Illinois College of Medicine et également médecin
« Ce travail démontre qu’en approfondissant la science fondamentale, vous pouvez prendre un milliard d’années d’avance sur la nature et la transformer en quelque chose qui, espérons-le, aura un impact important sur la santé humaine », a déclaré Burke.
Le groupe de Burke a passé des années à explorer l’AmB dans l’espoir de créer un dérivé capable de tuer les champignons sans nuire aux humains. Dans des études précédentes, ils ont développé et exploité une approche de synthèse moléculaire basée sur des éléments de base et se sont associés à un groupe spécialisé dans les outils d’imagerie moléculaire appelés résonance magnétique nucléaire à l’état solide, dirigé par le professeur Chad Rienstra de l’Université du Wisconsin-Madison. Ensemble, les équipes ont découvert le mécanisme du médicament : l’AmB tue les champignons en agissant comme une éponge pour extraire l’ergostérol des cellules fongiques.
Dans le nouveau travail, le groupe de Burke a travaillé à nouveau avec le groupe de Rienstra pour découvrir que l’AmB tue de la même manière les cellules rénales humaines en extrayant le cholestérol, le stérol le plus courant chez l’homme. Les chercheurs ont également résolu la structure au niveau atomique des éponges AmB lorsqu’elles sont liées à la fois à l’ergostérol et au cholestérol.
« Les modèles de résolution atomique étaient vraiment la clé pour zoomer et identifier ces différences très subtiles dans les interactions de liaison entre l’AmB et chacun de ces stérols », a déclaré Corinne Soutar, étudiante diplômée de l’Illinois, co-premier auteur de l’article.
« En utilisant ces informations structurelles ainsi que des études fonctionnelles et informatiques, nous avons réalisé une avancée significative dans la compréhension du fonctionnement de l’AmB en tant que médicament fongicide puissant », a déclaré Rienstra. « Cela a permis de modifier l’AmB et d’ajuster ses propriétés de liaison, réduisant ainsi son interaction avec le cholestérol et réduisant ainsi la toxicité. »
Forte des informations issues des études RMN, l’équipe de l’Illinois a commencé à synthétiser et à tester des dérivés présentant de légers changements dans la région qui se lie à l’ergostérol et au cholestérol, tout en augmentant la cinétique du processus d’élimination de l’ergostérol pour maintenir l’efficacité.
Grâce aux collaborateurs et aux installations de l’Institut de biologie génomique Carl R. Woese et au professeur de médecine clinique vétérinaire de l’Université d’I., le Dr Timothy Fan, les chercheurs ont testé les dérivés les plus prometteurs, d’abord avec des tests in vitro, évaluant rapidement leur efficacité pour tuer. champignons; puis passer aux cultures cellulaires et éventuellement aux souris vivantes, évaluant la toxicité.
Une molécule, baptisée AM-2-19, se démarque des autres.
« Cette molécule épargne les reins, elle échappe à la résistance et elle a une efficacité à large spectre », a déclaré le chercheur postdoctoral Arun Maji, co-premier auteur de l’article. « Nous avons testé cette molécule contre plus de 500 espèces pathogènes cliniquement pertinentes dans quatre endroits différents. Et cette molécule nous a complètement surpris en imitant ou en surpassant l’efficacité des médicaments antifongiques actuellement disponibles en clinique. »
Les chercheurs ont testé l’AM-2-19 dans le sang humain et les cellules rénales pour en détecter la toxicité. Ils ont également testé l’AM-2-19 sur des modèles murins de trois infections fongiques courantes et tenaces et ont constaté une grande efficacité.
« Pendant mes stages médicaux, nous avons qualifié l’AmB d' »ampho-terrible », en raison de la difficulté qu’il présentait pour les patients », a déclaré Burke. « Découpler l’efficacité de la toxicité transforme « ampho-terrible » en « ampho-terrible ». Nous sommes très enthousiasmés par le potentiel que nous constatons, même si des études cliniques sont nécessaires pour voir si ce potentiel se traduit chez les humains. »
Comme première étape vers une application clinique, l’AM-2-19 a été autorisé à Sfunga Therapeutics et est récemment entré dans les essais cliniques de phase 1. Sfunga Therapeutics a également soutenu en partie le travail et Burke a reçu des revenus de conseil et des capitaux propres dans l’entreprise.
Les National Institutes of Health ont soutenu ce travail. Le professeur de chimie de l’Illinois, Taras Pogorelov, était également co-auteur des travaux dans le cadre des subventions 5R01-AI135812-04, R35-GM118185, R01-GM112845 et R01-GM123455, R01-AI063503 et P41-GM136463. Fan est également affilié au Carle Illinois College of Medicine et au Cancer Center de l’Illinois. Burke et Pogorelov sont affiliés au Beckman Institute for Advanced Science and Technology.
