Environ un quart des patients atteints d'un cancer de la vessie invasif musculaire (MIBC) peuvent être traités et en tirer un avantage avec la chimiothérapie standard actuelle. Pour mieux comprendre pourquoi certaines tumeurs résistent à la chimiothérapie et à identifier de meilleures façons de traiter ces cancers, les chercheurs du Baylor College of Medicine ont effectué une analyse moléculaire détaillée des tumeurs MIBC. Les résultats, publiés dans Cell rapporte la médecineoffrez de nouvelles façons potentielles d'identifier les patients bénéficieront de la chimiothérapie et de révéler de nouvelles stratégies de traitement possibles.
« L'un de nos objectifs était d'identifier les marqueurs moléculaires des tumeurs des patients qui nous aideraient à prédire quels patients étaient les plus susceptibles de bénéficier de la chimiothérapie et lesquels pourraient ne pas le faire », a déclaré le premier co-auteur, le Dr Matthew V. Holt, directeur du Laboratoire de protéomique de Lester et Sue Smith Breast Center à Baylor.
Les chercheurs ont étudié 60 échantillons de tumeurs MIBC en utilisant une approche multi-omique complète qui comprenait la génomique (séquençage des gènes de la tumeur), la transcriptomique (analysant quels gènes sont allumés ou désactivés), la protéomique (les protéines produites par la tumeur) et les phosphoprotéines (protéines avec des étiquettes chimiques qui contrôlent leur activité).
En analysant par calcul les vastes informations générées par l'approche multi-omiques, nous avons produit un profil moléculaire pour chaque échantillon tumoral et espérions découvrir des modèles liés à la résistance à la chimiothérapie. «
Dr Yongchao Dou, co-prime auteur, professeur adjoint au Centre du sein de Baylor
« Nous étions enthousiasmés par les conclusions », a déclaré Holt. « Par exemple, nous avons étudié les isoformes de protéines, qui se réfèrent à des formes légèrement différentes de la même protéine, qui peuvent se comporter différemment. Nous avons constaté que certaines isoformes – Surtout des protéines comme ATAD1 et la famille RAF – étaient plus fréquents dans les tumeurs qui ont bien répondu à la chimiothérapie. Ces isoformes n'étaient pas détectables en regardant les gènes ou l'ARN seul, soulignant l'importance d'étudier directement les protéines. «
« Nous avons également identifié des voies moléculaires liées à la résistance », a déclaré Dou. « La signalisation Wnt, impliquant une protéine appelée GSK3B, était plus active dans les tumeurs résistantes. La voie JAK / STAT, en particulier la protéine STAT3, était également plus active dans les cas résistants. Ces données révèlent ces voies comme des cibles thérapeutiques potentielles pour surmonter la chimiorésistance. »
L'étude a également analysé les protéines ciblées par des conjugués anticorps (ADC) – Une nouvelle classe de médicaments contre le cancer. Des protéines comme PD-L1, TROP2 et la nectine-4 ont été trouvées dans différents schémas entre les sous-types tumoraux. Cela suggère que la combinaison d'ADC avec une chimiothérapie ou une immunothérapie pourrait être plus efficace, surtout si elle est adaptée au sous-type de la tumeur.
Les chercheurs ont également comparé les profils moléculaires des patients qui avaient des échantillons de pré- et post-traitement et ont trouvé des changements. Certaines tumeurs ont changé leur sous-type après la chimiothérapie. Ils ont également constaté que certaines protéines impliquées dans le recyclage des cellules et la consommation d'énergie étaient plus actives après le traitement, aidant potentiellement la tumeur à survivre.
« Cette étude a identifié des protéines et des voies spécifiques liées à la résistance au traitement, ainsi qu'à de nouvelles façons potentielles de traiter les tumeurs résistantes », a déclaré l'auteur principal, le Dr Seth P. Lerner, professeur d'urologie et Beth et Dave Swalm chaise en oncologie urologique. Il est également le directeur du programme multidisciplinaire de cancer de la vessie à Baylor « Ceci est important car il fournit des informations qui peuvent aider à étendre la population qui peut être traitée efficacement et améliorer les résultats globaux des patients ».
Other contributors to this work include Meggie N. Young, Alexander B. Saltzman, Meenakshi Anurag, Jonathan T. Lei, Antrix Jain, Mei Leng, Beom-Jun Kim, Lacey E. Dobrolecki, Stefanie F. Faucher, Sara Savage, Chenwei Wang, Zhiao Shi, Hugo Villanueva, Karoline Kremers, Kyle D. Drinnon, Patricia D. Castro, Michael M. Ittmann, Mehak Mehboob Khatani, Sung Han Kim, Matthew J. Ellis, Bing Zhang et Anna Malovannaya, tous au Baylor College of Medicine.
Cette étude a été soutenue par le prix de l'innovation du réseau de plaidoyer sur le cancer de la vessie, Partnership in vesshed Cancer Research; P30 Cancer Center Support Grant (NCI-CA125123); Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center Award (P30 CA125123), CPRIT Core Facility Awards (RP170005, RP210227, RP220646) et le prix d'instrumentation haut de gamme NIH (S10 OD026804). Un soutien supplémentaire a été fourni par le McNair Medical Institute de la Robert and Janice McNair Foundation et U01CA214125.
