Des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont découvert que les cellules porteuses de la mutation la plus courante trouvée dans le cancer humain accumulent de grandes quantités de fer ferreux et que cette « ferroaddiction » peut être exploitée pour délivrer spécifiquement de puissants médicaments anticancéreux sans nuire à la normale. , cellules saines. La stratégie thérapeutique, décrite dans une étude à paraître le 9 mars dans le Journal de médecine expérimentale (JEM), pourrait être utilisé pour traiter une grande variété de cancers provoqués par des mutations dans le KRAS gène.
Mutation dans KRAS se trouvent dans de nombreux cancers et sont particulièrement fréquents dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (APD), le cancer colorectal, la leucémie myéloïde aiguë et l’adénocarcinome pulmonaire. Au total, KRAS on pense que les mutations causent un quart de tous les décès par cancer en activant les voies de signalisation cellulaire qui stimulent la prolifération cellulaire et améliorent la survie des cellules. Ces voies de signalisation peuvent être bloquées par des médicaments qui inhibent certaines des protéines activées par KRAS, mais, en plus de tuer les cellules cancéreuses, ces médicaments sont hautement toxiques pour les cellules et les tissus sains, limitant leur utilisation aux doses nécessaires pour inhiber la signalisation dans les cellules cancéreuses. .
Par exemple, les inhibiteurs des enzymes MEK1/2 ont montré un bénéfice clinique, mais l’approche souffre de toxicités limitant la dose dans les yeux, la peau, l’intestin et d’autres organes. L’expérience clinique a montré que le dosage durable de ces inhibiteurs est souvent bien inférieur à la dose approuvée par la FDA, ce qui entrave gravement l’intensité de la dose réalisable dans la cellule tumorale et limite finalement l’efficacité clinique.
Eric A. Collisson, MD, professeur, département de médecine, UCSF
Dans le nouveau JEM étude, le premier auteur Honglin Jiang et ses collègues développent une méthode pour cibler les inhibiteurs de MEK, et potentiellement d’autres agents anticancéreux, pour KRAS-conduites à des tumeurs sans nuire aux autres tissus sains du corps.
Les chercheurs ont découvert qu’une grande variété de KRASLes tumeurs induites par le fer montrent une activité accrue des gènes impliqués dans l’absorption et le métabolisme du fer et, dans la PDA, cette augmentation de l’activité des gènes est corrélée à des temps de survie plus courts. Les TEP des patients PDA ont montré que leurs tumeurs accumulaient des niveaux élevés de fer. Jiang et ses collègues se sont demandé si cette dépendance au fer pourrait fournir un moyen de cibler plus précisément ces cellules cancéreuses.
« Nous avons constaté que les niveaux élevés de fer, en particulier dans son ferreux, Fe2+ état d’oxydation, sont entraînés par oncogène KRASnous avons donc émis l’hypothèse que le mutant KRASLes cellules tumorales PDA dirigées par PDA pourraient être sélectivement ciblées avec un conjugué de fer ferreux et de médicament activable (FeADC) », explique Adam R. Renslo, professeur au Département de chimie pharmaceutique de l’UCSF qui a dirigé l’étude.
Les FeADC sont des versions inactives de médicaments qui se désagrègent en présence de Fe2+, libérant la version active du médicament. L’approche a été inspirée par des médicaments antipaludéens comme l’artémisinine qui cible Fe2+ dans le parasite lorsqu’il envahit les globules rouges et dégrade l’hémoglobine, produisant de grandes quantités de fer hémique libre.
Renslo et l’équipe ont synthétisé une version FeADC du cobimetinib, un inhibiteur de MEK approuvé par la FDA. Des tests en laboratoire ont montré que ce conjugué médicamenteux, nommé TRX-cobimetinib, avait peu d’effet sur la peau humaine ou les cellules rétiniennes, mais était activé à l’intérieur KRAS cellules cancéreuses mutantes, inhibant la voie de signalisation KRAS – MEK et bloquant la croissance cellulaire.
Les chercheurs ont ensuite testé le TRX-cobimetinib dans plusieurs modèles murins différents de KRAS-conduite par le cancer, y compris le PDA et l’adénocarcinome pulmonaire. Dans chaque cas, le TRX-cobimetinib a inhibé la croissance tumorale aussi bien que le cobimetinib normal. Contrairement au cobimetinib normal, cependant, le TRX-cobimetinib n’a causé aucun dommage détectable aux autres tissus sains. Cette absence de toxicité a permis aux chercheurs de combiner le traitement TRX-cobimetinib avec d’autres médicaments anticancéreux. Ces thérapies combinées étaient encore plus efficaces pour inhiber la croissance tumorale avec peu d’effets secondaires sur les autres tissus.
« Dans cette étude, nous décrivons une stratégie thérapeutique qui permet des thérapies combinées plus tolérables et efficaces ciblant les voies de signalisation dans KRAS-drived tumors « , dit Collisson. « La découverte de la ferroaddiction pharmacologiquement exploitable dans KRAS-conduits par les cancers promettent d’améliorer le traitement des cancers mortels grâce à une approche pratique et généralisable de la conception, du développement et des essais cliniques du FeADC.
