- Les chercheurs ont étudié les cellules tumorales du mélanome pour mieux comprendre comment ces cellules sont capables de migrer à travers des tissus physiquement denses et de se propager dans tout le corps.
- Ils ont découvert une protéine de membrane nucléaire appelée LAP1 qui permet aux cellules de mélanome de modifier la forme de leur noyau gros et rigide, permettant ainsi à la cellule tumorale de migrer à travers des espaces confinés.
- Étant donné que les niveaux de la protéine LAP1 sont corrélés avec les taux de survie au mélanome, LAP1 pourrait potentiellement être utilisé comme marqueur pronostique chez les patients atteints de mélanome.
Le mélanome est un type de cancer de la peau qui représente environ 5 % de tous les cancers de la peau mais provoque au moins
La raison pour laquelle le mélanome est si dangereux est la capacité des cellules de mélanome à migrer et à prospérer dans le cerveau, les poumons et d’autres organes majeurs. Lorsque les cellules de mélanome de la tumeur d’origine se propagent à d’autres parties du corps et forment une nouvelle tumeur, le mélanome est métastatique.
La recherche a montré que pour migrer à travers les tissus, les cellules tumorales doivent surmonter des contraintes physiques.
Un obstacle majeur à la migration cellulaire est le noyau cellulaire, qui occupe une grande partie du volume cellulaire et est normalement moins malléable que le cytoplasme environnant. Le mécanisme par lequel les cellules surmontent ces défis physiques n’est pas clair.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université Queen Mary de Londres, du King’s College de Londres et du Francis Crick Institute ont identifié une protéine – LAP1 – qui permet aux cellules de mélanome de modifier la forme du noyau et ainsi permettre la migration cellulaire.
« Le travail est très intéressant et montre clairement le rôle important de l’augmentation de l’expression de LAP1 dans la promotion des métastases cancéreuses et de l’invasion des cellules cancéreuses », a déclaré Jan Lammerding, Ph.D., professeur à la Meinig School of Biomedical Engineering et au Weill Institute for Cell and Molecular. La biologie de l’Université Cornell, non impliquée dans l’étude, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui.
L’étude vient d’être publiée dans
Sommaire
Rôle du noyau cellulaire dans la migration des cellules tumorales
Le noyau cellulaire, qui stocke l’ADN, est entouré d’une membrane à double couche appelée membrane nucléaire ou enveloppe nucléaire.
Pour l’étude, les chercheurs ont obtenu deux lignées cellulaires d’un seul patient atteint d’un mélanome :
- Cellules prélevées sur une lésion métastatique (une tumeur formée après la propagation du cancer) et considérées comme des cellules de mélanome agressives.
- Cellules prélevées sur la tumeur primaire et considérées comme des cellules de mélanome moins agressives.
Les chercheurs ont ensuite mené une expérience pour visualiser comment les deux types de cellules migrent à travers une matrice de fibres de collagène, qui imite la matrice extracellulaire (le matériau qui entoure les cellules dans les tissus vivants).
Lorsque les chercheurs ont examiné les cellules après les expériences de migration, ils ont observé que 30 % des cellules de mélanome de la lésion métastatique (agressives) présentaient des bulles de NE, contre seulement 5 % des cellules de mélanome de la tumeur primaire (moins agressives).
LAP1 prend en charge le « bullage » de l’enveloppe nucléaire
Dans les analyses génétiques des cellules de mélanome, les chercheurs ont observé que le degré de saignement de la membrane nucléaire, ainsi que les capacités migratoires et invasives des cellules de mélanome, étaient positivement corrélés avec les niveaux de protéine de membrane nucléaire LAP1. Ceci suggère que la protéine LAP1 permet une migration et une invasion contraintes.
Les cellules humaines expriment deux isoformes (ou variantes) de la protéine LAP1 : LAP1B (l’isoforme longue) et LAP1C (l’isoforme courte).
En utilisant in vitro et in vivo modèles de progression du mélanome humain, les chercheurs ont découvert que l’isoforme LAP1C favorise le bourgeonnement de la membrane nucléaire, la migration contrainte et l’invasion en permettant un couplage plus faible entre la membrane nucléaire et le réseau sous-jacent de la lamina nucléaire (fibres).
Les niveaux de LAP1 sont également associés au pronostic de la maladie.
Les chercheurs ont découvert que des niveaux élevés de la protéine LAP1 dans le front invasif de la tumeur (l’interface tumeur-hôte) étaient associés à une survie sans maladie plus courte, ce qui suggère que des niveaux plus élevés de LAP1 sont liés à un pire pronostic de la maladie. Cela signifie que LAP1 pourrait être utilisé comme marqueur pronostique chez les patients atteints de mélanome.
De l’avis du Dr Lammerding, cette étude pourrait avoir un impact sur l’approche clinique des patients atteints de mélanome.
« A court terme, la découverte pourrait conduire à une meilleure sélection des traitements des patients atteints de mélanome, c’est-à-dire la prescription de traitements plus agressifs ou une surveillance plus fréquente aux patients présentant des niveaux élevés d’expression de LAP1, car leurs cancers sont plus susceptibles de métastaser. »
– Jan Lammerding, Ph.D., professeur de génie biomédical
Autres implications pour le LAP1
Victoria Sanz-Moreno, Ph.D., co-auteur de l’étude et professeur de biologie des cellules cancéreuses à l’Université Queen Mary de Londres, a déclaré MNT:
« Nous pensons qu’en ciblant LAP1 et les mécanismes qui influencent la déformabilité nucléaire, nous pourrions être en mesure d’empêcher les cellules cancéreuses [from]presser à travers les lacunes et métastaser. […] cibler les renflements ou les bulles dans le noyau des cellules métastatiques pourrait être une approche alternative.
Dans le document d’étude, les chercheurs expriment leur espoir que cette découverte puisse guider la recherche sur des cellules saines ou pathologiques caractérisées par des membranes nucléaires perturbées.
Le Dr Lammerding a ajouté qu’au fil du temps, « il pourrait être possible d’identifier ou de développer des médicaments qui réduisent l’expression de LAP1 dans les cellules de mélanome, ou qui déplacent l’expression de LAP1C vers LAP1B, ce qui ne semble pas favoriser l’invasion des cellules cancéreuses et la croissance tumorale ». (mais pourrait potentiellement affecter d’autres fonctions pro-métastatiques).
Robert A. Weinberg, Ph.D., professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology (MIT) et directeur du MIT Ludwig Center for Molecular Oncology, a déclaré MNT:
« C’est une découverte intéressante. Cependant, il est vraiment exagéré de supposer que cette découverte ouvrira la voie à de nouveaux types de thérapie. Au lieu de cela, il est probable que les changements observés soient l’une des dizaines de réponses en aval lorsque les cellules cancéreuses deviennent agressives et malignes.
Limites de l’étude et prochaines étapes
Le Dr Weinberg a souligné « le nombre limité de cellules étudiées et l’absence apparente de données solides faisant valoir que ce changement est en fait causalement important pour permettre la progression maligne » comme principales limites de l’étude.
Le Dr Lammerding a identifié quelques questions qui n’ont pas été abordées dans l’étude et qui méritent d’être approfondies.
Étant donné que la métastase comprend de nombreuses autres étapes en plus de l’invasion des cellules cancéreuses, il a déclaré « qu’il reste à voir si LAP1C (et potentiellement aussi LAP1B, qui est également augmenté dans les lignées cellulaires métastatiques) peut modifier des fonctions cellulaires supplémentaires qui favorisent la progression métastatique ».
« Les auteurs montrent que l’expression de LAP1C favorise le blebbing nucléaire et améliore également la migration des cellules cancéreuses dans des espaces restreints, mais ils ne montrent pas que le blebbing nucléaire lui-même est le mécanisme qui permet une meilleure migration. Ainsi, il est possible que l’expression de LAP1C ait des […] effets sur les cellules responsables de la migration accrue, tels que la modification de la déformabilité globale du noyau cellulaire, la modification du couplage nucléo-cytosquelettique ou la modulation de la contractilité cellulaire ou de l’adhésion cellulaire.
– Dr Jan Lamerding, professeur de génie biomédical
Le Dr Sanz-Moreno a noté qu’actuellement, « il n’y a pas de médicaments qui bloquent la fonction LAP1, donc dans [the] à l’avenir, il sera intéressant de concevoir de telles thérapies.
Elle a ajouté que les recherches futures se concentreront sur « comment d’autres cellules, telles que les cellules immunitaires, utilisent LAP1 pour permettre leur infiltration dans les tumeurs ».
