Une nouvelle approche d'une réaction établie augmente la capacité de synthétiser les éthers vinyliques – les principaux éléments constitutifs de nombreuses molécules importantes pour la santé humaine. Les lettres organiques de l'American Chemical Society ont publié The Breakthrough, réalisé par des chimistes à l'Université Emory.
Notre méthode est facile à reproduire et est basée sur des composés largement disponibles et peu coûteux. Nous pouvons appliquer cette méthode pour fabriquer plusieurs produits naturels, y compris de nouvelles éthers vinyliques. »
San Pham, un doctorant Emory et premier auteur du journal
Ses recherches améliorent la fiabilité, le rendement et la généralité de ce qui est connu sous le nom de réaction Chan-Evans-LAM. Ces améliorations élargissent considérablement le potentiel de la réaction pour la synthèse de composés complexes et biologiquement actifs pour la recherche sur les médicaments.
« San Pham a démontré que notre nouvelle méthode fonctionne pour plusieurs combinaisons de réactifs, produisant au moins 15 nouveaux composés qui étaient auparavant inconnus et auraient probablement été assez difficiles à préparer en utilisant d'autres stratégies synthétiques connues », explique Frank McDonald, auteur principal du journal et professeur de chimie Emory.
McDonald est également membre du programme de recherche sur la découverte et du développement thérapeutique au Winship Cancer Institute of Emory University.
Sommaire
Optimisation de la synthèse pour la découverte de médicaments
Le McDonald Lab explore les méthodes nouvelles et améliorées pour préparer des composés organiques – en particulier les composés bioactifs qui peuvent devenir de nouveaux agents pharmaceutiques.
Un domaine d'intérêt est la synthèse des plasmaligènes, un type de molécule de graisse, trouvé principalement dans les membranes cellulaires. Des études préliminaires suggèrent que les plasmalogènes sont impliqués dans une gamme d'activités biologiques bénéfiques, notamment l'anti-oxydation et l'anti-inflammation.
Les éthers vinyliques – qui consistent en un atome d'oxygène directement attaché à un atome de carbone lié à un autre atome de carbone – sont des intermédiaires synthétiques importants pour la synthèse de nombreux composés bioactifs. Un éther vinylique spécifique, avec un alcène attaché, est un intermédiaire pour le plasmalogène.
Les quelques méthodes connues pour synthétiser les éthers vinyliques avec un alcène attaché, cependant, ont limité leurs applications.
Pendant près de six ans, le McDonald Lab a travaillé à développer un bon moyen de faire ces éléments de construction clés. Une stratégie consistait à essayer de tirer parti de la réaction Chan-Evans-LAM. Développé il y a 25 ans, Chan-Evans-LAM est une réaction de couplage croisé qui forme une liaison carbone-carbone à l'aide d'un catalyseur de cuivre.
Bien que la réaction fonctionne bien avec des réactifs simples, le laboratoire McDonald a trouvé qu'il ne produisait que de faibles rendements lors du lien entre deux réactifs structurellement complexes. Cela rendait la méthode peu pratique pour la synthèse moléculaire nécessaire pour produire des éthers vinyliques.
« Cette réaction est également un peu capricieuse », explique McDonald. « Ce n'est pas si facilement reproductible et cela ne semblait pas être un réglage fin à nos besoins. »
La recherche d'indices
Il y a environ deux ans, le laboratoire a presque abandonné sa quête pour stimuler le potentiel de la réaction de Chan-Evans-LAM. Ensuite, San Pham a accepté de prendre le projet.
« J'adore résoudre des problèmes, plus il est difficile, mieux c'est », dit Pham.
Un problème que le laboratoire a rencontré avec la réaction Chan-Evans-LAM est que le catalyseur en cuivre acétate est ce que l'on appelle un complexe dimère – deux molécules liées ensemble. Pour catalyser le type de réactions en chaîne recherchées par le laboratoire, les molécules de cuivre appariées devaient être divisées en monomères ou en molécules uniques.
« J'ai commencé à lire des articles de chimie organique sur la rupture de ce dimère, des articles qui n'étaient même pas liés à cette réaction », explique Pham.
Elle a passé des mois à faire cette recherche, parcourant d'innombrables articles.
« La gestion d'expériences aléatoires est une perte de temps et de ressources, donc je suis stratégique sur ma conception de réaction », explique Pham. « La lecture est la façon dont je développe des hypothèses stratégiques pour chaque réaction que je teste. »
Elle a trouvé un article signalant l'utilisation d'un ligand particulier – un activateur de catalyseur qui se lie à un métal – pour diviser le dimère en monomères.
Elle a effectué des expériences en utilisant ce nouvel activateur de catalyseur pour synthétiser le composé de test.
Le résultat n'a donné que 20% du composé cible, un pourcentage trop faible pour rendre la méthode pratique. PHAM a dépisté plusieurs activateurs de catalyseurs supplémentaires avec des propriétés chimiques similaires.
« Peu importe ce que j'ai essayé, je ne pouvais pas améliorer le rendement au-delà de 50%, ce qui n'est toujours pas assez bon », dit-elle. « J'avais heurté un mur. »
La persistance paie
Pham a mené des expériences minutieuses pour suivre et analyser chaque étape du processus de la réaction pour mieux comprendre ses faiblesses. Elle a identifié l'étape où la réaction a produit un sous-produit indésirable. Cela a conduit à un aperçu que le catalyseur avait besoin pour se régénérer plus rapidement pour favoriser la voie vers le composé cible.
« À ce moment-là, j'essayais l'oxygène gazeux comme réactif pour régénérer le catalyseur », explique Pham. « J'utilisais un ballon pour pomper dans l'oxygène. Il était difficile de s'assurer qu'il recevait suffisamment. »
Pham a plongé dans la littérature scientifique, passant des mois à lire des articles mécanistes sur le roulement catalytique et la régénération. Elle a finalement trouvé un indice dont elle avait besoin: un papier citant l'utilisation du peroxyde organique comme régénérateur catalytique, plutôt que d'oxygène gazeux, pour surmonter une situation similaire.
« J'ai frappé le jackpot, en gros », dit Pham.
Elle a lancé plus d'expériences avec cette dernière pièce du puzzle en place.
Pose des sentiers pour les autres
Les améliorations de Pham ont accéléré la réaction, réduisant les sous-produits indésirables et augmentant le rendement à 80% pour le composé cible.
Elle a également obtenu de bons rendements pour au moins 15 composés différents nouveaux dans la littérature – démontrant que sa méthode s'applique à un large éventail de structures complexes importantes pour la découverte de médicaments.
Le McDonald Lab devrait maintenant s'appuyer sur le travail de Pham pour poursuivre sa recherche sur le plasmalogène.
« Les améliorations de San font de cette réaction une méthode beaucoup plus fiable et utile », explique McDonald. « Les nouveaux composants de catalyseur et de réaction sont tous relativement peu coûteux et sûrs à utiliser, et nous espérons que d'autres chercheurs exploreront également son potentiel d'applications synthétiques. »
L'article décrivant les méthodes pour réaliser la percée sert un objectif plus large.
« J'espère que lorsque d'autres personnes rencontrent un problème à travailler avec des substrats similaires et que vous aurez sur le point d'abandonner », dit Pham, « ils liront notre article et heurteront un indice qui les aide à continuer. »
