Dans les cerveaux sains, les cellules immunitaires appelées microglies patrouillent pour détecter les dommages, éliminant les débris et les protéines nocives. Mais en présence de la protéine APOE4, le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie d'Alzheimer, les mêmes cellules provoquent une inflammation nocive et des amas de protéines mal repliées, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques des instituts Gladstone.
L'équipe a créé un nouveau modèle de recherche pour étudier la maladie d'Alzheimer qui impliquait la transplantation de neurones humains produisant la protéine APOE4 dans le cerveau de souris.
Lorsqu'ils ont retiré les microglies du cerveau, ils ont découvert que la protéine APOE4 ne déclenchait plus autant de dépôts d'amyloïde ou de tau, deux types de protéines mal repliées qui sont caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
« L'étude souligne l'importance des microglies, de concert avec APOE4 produite par les neurones humains, dans la maladie d'Alzheimer », déclare Yadong Huang, MD, PhD, chercheur principal de Gladstone, qui a supervisé la nouvelle étude publiée dans Cellule souche. « Nos résultats suggèrent que les médicaments réduisant les microglies pourraient éventuellement être utiles dans le traitement de la maladie. »
Un modèle à l'image d'un humain
Il existe trois formes principales de protéine APOE chez l'homme. Comparativement à la version la plus courante de la protéine APOE3, la protéine APOE4 augmente le risque et APOE2 diminue le risque de maladie d'Alzheimer.
Environ un Américain sur quatre possède au moins une copie du gène APOE4, et environ 3 % en ont deux copies, ce qui rend ces individus particulièrement sensibles à la maladie.
« Les personnes possédant deux copies du gène APOE4 ont un risque 12 fois plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer que celles atteintes d'APOE3 », explique Huang, également directeur du Center for Translational Advancement à Gladstone et professeur aux départements de neurologie et de neurologie. Pathologie à l'UC San Francisco.
Pour étudier l'interaction complexe entre les variantes de l'APOE et les cellules cérébrales, Huang et son équipe s'appuient depuis longtemps sur des modèles de souris, tout comme le font de nombreux autres groupes de recherche. Cependant, imiter le cerveau humain chez une souris est difficile ; L'ajout de gènes humains pour APOE4 à des souris, comme cela se fait souvent, ne reflète pas pleinement le comportement des cellules cérébrales humaines dans la maladie d'Alzheimer.
Dans la nouvelle étude, l'équipe de Huang a développé un modèle de souris « chimérique » qui non seulement porte les gènes humains APOE, mais contient également des neurones humains transplantés dans le cerveau. Il est important de noter que les neurones sont transplantés après la maturation du cerveau, ce qui permet aux chercheurs d'imiter la maladie d'Alzheimer à apparition tardive.
Les tentatives précédentes visant à établir un modèle murin exprimant les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive ont échoué lorsqu'elles utilisaient uniquement la protéine APOE4, sans neurones humains transplantés.
« La création de ce modèle de souris nous a donné une manière beaucoup plus réaliste d'étudier comment les neurones humains porteurs du gène APOE4 contribuent à la maladie d'Alzheimer dans le cerveau vivant des personnes âgées », explique Antara Rao, étudiante diplômée du laboratoire de Huang qui a dirigé les expériences pour le projet. nouvelle étude.
Huang et ses collègues savaient déjà qu'APOE4 entraînait des niveaux plus élevés que d'habitude de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements de tau dans le cerveau humain. Dans le nouveau modèle chimérique de souris, les chercheurs ont confirmé que la présence de neurones humains APOE4 entraîne des niveaux élevés de dépôts amyloïdes et tau à mesure que les souris vieillissent.
Ils ont également montré que les neurones humains APOE3 conduisent à des niveaux modérés d'agrégats, et que les neurones humains dépourvus du gène APOE entraînent moins d'agrégats tau et de dépôts amyloïdes dispersés plutôt que des agrégats denses et nocifs.
Il s’avère que la modélisation plus précise de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive nécessite des neurones humains, plutôt que des neurones de souris, produisant APOE4 dans le cerveau de souris. »
Yadong Huang, MD, PhD, chercheur principal Gladstone
Effet protecteur de la réduction des microglies
Le groupe de Huang a précédemment découvert que les neurones de souris produisant l'APOE4 humain libèrent des signaux moléculaires qui activent la microglie. Cette fois, ils ont utilisé le nouveau modèle murin pour sonder plus en détail le lien entre les microglies et les neurones humains produisant APOE4.
Les chercheurs ont utilisé un médicament pour éliminer sélectivement les microglies du cerveau des souris chimériques. Chez des souris dotées de neurones APOE4 humains, ils ont constaté que les niveaux d'agrégats amyloïdes et tau étaient considérablement réduits, ce qui indique qu'APOE4 et les microglies travaillent ensemble pour piloter les attributs clés de la maladie d'Alzheimer.
L'équipe s'est ensuite tournée vers le séquençage de l'ARN unicellulaire ; une technique puissante pour étudier l'activité des gènes dans des cellules individuelles ; pour déterminer quels gènes ont été activés dans la microglie de chaque modèle de souris.
Ils ont découvert qu’en présence de neurones humains contenant APOE4 et APOE3, les niveaux de molécules inflammatoires dans la microglie augmentaient. Les microglies présentant les signatures moléculaires les plus inflammatoires représentaient 30 % de toutes les microglies chez les souris dotées de neurones APOE4 humains, 20 % de toutes les microglies chez les souris dotées de neurones APOE3 humains et seulement 8 % de toutes les microglies chez les souris dont les neurones humains étaient dépourvus du gène APOE. .
« Ensemble, ces résultats suggèrent que les microglies sont activées par l'APOE4 produite par les neurones humains et, à leur tour, contribuent potentiellement à la formation des agrégats de protéines mal repliés que nous observons dans la maladie d'Alzheimer », explique Rao.
Un chemin vers de nouveaux traitements
Les résultats donnent aux chercheurs de nouvelles avancées pour comprendre comment les microglies se détériorent dans la maladie d'Alzheimer, passant de leur état normalement protecteur à un état nocif en présence d'APOE4 produite par les neurones humains.
L'étude suggère également que les médicaments qui peuvent réduire les niveaux d'APOE4 dans les neurones ou cibler les microglies ; soit en réduisant le nombre de microglies ou leur niveau d'activité inflammatoire, pourraient être une stratégie prometteuse pour ralentir ou prévenir la progression de la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes du Gène APOE4.
Néanmoins, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour montrer si ces stratégies potentielles seraient efficaces chez l'homme, quels seraient les effets secondaires du ciblage de l'APOE4 neuronale ou des microglies et comment le calendrier d'un tel traitement fonctionnerait.
Les chercheurs espèrent également utiliser leur nouvelle souris chimérique pour étudier le rôle d'autres types de cellules dans la maladie d'Alzheimer.
« Notre nouveau modèle de souris, ainsi que ces premiers résultats, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de la maladie d'Alzheimer, en particulier dans le contexte de l'APOE4, et au développement de nouveaux médicaments qui pourraient la traiter », explique Huang.
