1. Contexte de recherche
Le diabète sucré de type 2 (T2DM) est un trouble métabolique très répandu dans le monde. Au-delà de la dérégulation du glucose, il exerce des effets significatifs sur le système nerveux central. Les preuves épidémiologiques et de neuroimagerie indiquent que les individus atteints de T2DM sont à un risque considérablement accru de déclin cognitif et de démence, qui est étroitement lié aux changements dégénératifs de la structure cérébrale, en particulier dans les régions sous-corticales telles que l'hippocampe, l'amygdala, le caudate et le thalamus. Ces régions jouent des rôles critiques dans la mémoire, la régulation émotionnelle et le contrôle moteur, et il a été démontré qu'il présente une réduction de volume marquée et des anomalies structurelles chez les personnes atteintes de T2DM.
Les études actuelles de neuroimagerie ont systématiquement caractérisé les anomalies structurelles du cerveau associées au T2DM. Cependant, les mécanismes génétiques sous-jacents à l'origine de ces changements restent flous. Le T2DM est un trouble polygénique prototypique, avec des études d'association à grande échelle à l'échelle du génome (GWAS) ayant identifié des centaines de loci génétiques associés. De même, le volume et la morphologie des structures cérébrales sous-corticales sont connus pour être fortement influencés par les facteurs génétiques. Les preuves émergentes suggèrent un chevauchement génétique potentiel entre le T2DM et la structure du cerveau. Par exemple, le gène de risque T2DM TCF7L2 a été lié au volume amygdale et HP 1-1 Le gène a été associé au volume hippocampique. De plus, les scores de risque polygénique pour l'hémoglobine glyqués (HbA1c) ont montré des associations avec le volume de la matière grise, et le risque génétique de plusieurs traits morphologiques hippocampiques a été lié au T2DM. Bien que ces résultats fournissent des informations préliminaires, une enquête complète sur l'architecture génétique partagée entre le T2DM et les anomalies structurelles du cerveau fait encore défaut. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les voies moléculaires sous-jacentes et les mécanismes biologiques.
2. Progrès de la recherche
Les auteurs ont systématiquement évalué le chevauchement polygénique et l'architecture génétique partagée entre le T2DM et les volumes de structures cérébrales sous-corticales, y compris le thalamus bilatéral, le caudé, le putamen, le pallidum, l'hippocampe, l'amygdale et les accumbens. L'analyse des mélangeurs a révélé que le T2DM a une polygénicité élevée et une faible découvre, et partage divers degrés de chevauchement génétique à l'échelle du génome avec des régions cérébrales sous-corticales, avec des coefficients de dés allant de 22,4% à 49,6% (figure 1).
En utilisant l'approche de taux de fausses découvertes conditionnels, l'étude a identifié 229 loci associés au T2DM (y compris 5 nouveaux loci) et 220 loci associés à des structures cérébrales sous-corticales (y compris 16 nouveaux loci). De plus, l'analyse du taux de fausses découvertes conjonctionnelles a révélé 129 loci partagés associés conjointement à T2DM et aux volumes sous-corticaux (figure 2). Parmi eux, RS429358 sur le chromosome 19 (situé dans le Apoe Gene) a montré l'association la plus forte avec le volume bilatéral des accumbens et le T2DM, et présentait un score de pathogénicité fonctionnelle élevé (figure 3A).
Dans l'annotation fonctionnelle, la plupart des SNP partagés étaient situés dans des régions introniques ou intergéniques. Au total, 769 gènes codant pour les protéines ont été cartographiés des SNP candidats, montrant une expression élevée dans les tissus pancréatiques, hépatiques et cardiaques, et ont été impliqués dans divers processus biologiques, notamment le métabolisme énergétique, la neurogenèse et le développement du système nerveux. L'analyse de la trajectoire du développement a révélé que les gènes partagés entre T2DM et plusieurs régions cérébrales sous-corticales étaient fortement exprimées pendant la période fœtale et ont progressivement diminué après la naissance, suggérant leur rôle potentiel dans le développement précoce du cerveau (figure 3).
Une autre analyse d'association à l'échelle du transcriptome (TWAS) a validé la double association de plusieurs gènes clés (par exemple, Tufm, Jazf1) avec T2DM et les volumes de régions cérébrales spécifiques (figure 4).
3. Perspectives futures
Cette étude a systématiquement révélé le chevauchement génétique entre le T2DM et les structures cérébrales sous-corticales, clarifiant leurs loci génétiques partagés, les gènes partagés et les voies biologiques potentielles impliquées. Ce travail interdisciplinaire approfondit non seulement notre compréhension de la façon dont le T2DM affecte la santé du cerveau, mais favorise également un changement dans la recherche sur les maladies métaboliques d'une focalisation traditionnelle sur le métabolisme périphérique au système nerveux central. Les résultats fournissent des preuves génétiques critiques de la prédiction des risques, de l'identification des biomarqueurs et des stratégies d'intervention précoce ciblant les altérations structurelles cérébrales liées au T2DM, offrant de nouvelles directions pour la traduction clinique et la prévention de la précision dans l'interface cérébrale-métabolisme.
