Dans presque toutes les tumeurs solides – c'est-à-dire des cancers avec une structure tissulaire solide – la détection des cellules tumorales dans les ganglions lymphatiques est considérée comme un marqueur décisif pour la progression de la maladie. L'atteinte des ganglions lymphatiques a une influence significative sur le choix du traitement et les chances de survie pour les patients. En particulier, les tumeurs solides du sein, sur la peau ou dans le tractus gastro-intestinal utilisent le système lymphatique comme voie principale pour des métastases éloignées, par exemple aux poumons, au foie et aux os. Cependant, les ganglions lymphatiques jouent également un rôle important dans le système immunitaire. Ils servent de lieu de rencontre pour diverses cellules immunitaires qui coopèrent pour reconnaître et combattre les agents pathogènes.
Cette interface entre les métastases et l'immunité est précisément le domaine de la recherche poursuivi par le Dr Angela Riedel, biotechnologue moléculaire et chef de groupe junior au Mildred Scheel Early Career Center (MSNZ) à l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW). Elle vient de publier ses dernières découvertes d'immunité, l'une des revues les plus renommées de l'immunologie. Avec sa petite équipe, elle a réussi à mener une étude approfondie et complète qui a inclus des données de patients et de modèles de souris pour générer et étayer les hypothèses.
Ensemble, ils ont examiné les ganglions lymphatiques des modèles de souris et des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC). Il s'agit d'une forme agressive de cancer du sein qui représente environ dix à 15% de tous les cas de cancer du sein et affecte souvent les jeunes femmes. Les thérapies standard ciblées telles que les thérapies hormonales modernes ne sont pas une option ici en raison de l'absence de trois caractéristiques clés.
Sommaire
Environnement prémétastatique dans le ganglion lymphatique – Les monocytes deviennent corrompus, les FRC deviennent des complices
Leurs recherches se sont concentrées sur le ganglion lymphatique à drainage des tumeurs le plus proche du cancer du sein. Comme c'est le premier à filtrer le fluide sécrété par la tumeur, il est également connu sous le nom de ganglion lymphatique sentinelle (SLN). Angela Riedel et son groupe de recherche ont été les premiers à démontrer que la tumeur manipule l'environnement des ganglions lymphatiques drainés avant même qu'il ne s'y installe. Cela conduit à une réponse immunitaire altérée, ce qui favorise à son tour le développement de métastases à distance.
«Nous devons mieux comprendre les métastases afin de l'empêcher», souligne Angela Riedel. «En effet Cependant, en abordant le mécanisme d'évasion immunitaire dans les ganglions lymphatiques, nous pouvons réduire le risque de métastases.
Son groupe de recherche a identifié les cellules du réticulum fibroblastique (FRC) comme les principaux acteurs de la reprogrammation des ganglions lymphatiques. Ces cellules forment le cadre structurel des ganglions lymphatiques et libèrent des signaux spéciaux via les cytokines CCL2 et CCL7 qui attirent les monocytes. Les monocytes sont les plus grandes globules blancs et jouent un rôle clé dans le système immunitaire. Cependant, l'équipe d'Angela Riedel a observé que les monocytes des ganglions lymphatiques TNBC étaient devenus corrompus et bloquaient l'activité des cellules T, qui sont normalement responsables de la lutte contre les cellules cancéreuses.
Les niches métastatiques offrent un abri des cellules tumorales
« En utilisant les dernières méthodes, telles que la transcriptomique spatiale, le séquençage d'ARN unique, la protéomique et l'immunofluorescence, que nous avons établi indépendamment en laboratoire, nous avons pu déchiffrer que ces monocytes suppressifs s'accumulent avec les cellules FRCS et T dans des niches spécifiques au sein des nœuds lymphatiques » étude considérée. Il a rejoint le groupe d'Angela Riedel en avril 2020 dans le cadre de sa thèse de maîtrise et est doctorant depuis octobre 2021. Après avoir obtenu son baccalauréat en pharmacie en Égypte, il a terminé sa maîtrise en oncologie moléculaire dans le cadre du programme de biochimie de l'Université de Würzburg. Au MSNZ, il a finalement découvert son amour pour la bioinformatique. Il met l'accent sur la qualité et la modernité exceptionnelles de l'équipement et des installations de base du campus du MSNZ.
Mais comment les FRC soutiennent-ils l'évasion immunitaire et favorisent la formation de ces dangereuses niches prémétastatiques? L'équipe a pu montrer que les FRC sont activés via le récepteur 4 en forme de péage (TLR4). En règle générale, TLR4 est un capteur à la surface des cellules du système immunitaire qui agit comme un système d'alarme, signalant des dangers. Cependant, il est parfois mal utilisé par les tumeurs de ralentir le système immunitaire.
Moins de métastases dans les poumons en raison du blocage TLR4 ciblé
Le groupe s'est demandé: que se passe-t-il lorsque ce récepteur est spécifiquement bloqué dans le ganglion lymphatique drainant? «Nos études sur des souris ont montré que l'inhibition ciblée en combinaison avec l'immunothérapie PD1 moderne peut restaurer l'activité des cellules T et réduire considérablement les métastases à distance dans les poumons», rapporte Greta Mattavelli. Le scientifique d'origine italienne appelle le jour où elle a vu la thérapie réussir dans le modèle de souris «une journée à retenir». Greta Mattavelli a commencé son doctorat en octobre 2020 en tant que premier doctorant dans le groupe d'Angela Riedel. Elle a obtenu son baccalauréat et sa maîtrise en biotechnologie médicale et moléculaire à Milan. Dans l'étude, elle a supervisé le travail de laboratoire, qui nécessitait parfois des quarts de nuit et du travail le week-end pour toute l'équipe. Et elle est plus que familière avec les itinéraires à travers le campus de la clinique gynécologique et du département de pathologie.
En collaboration avec le département gynécologique de l'UKW dirigé par le professeur Dr. Achim Wöckel et l'Institut de pathologie dirigé par le professeur Dr. Andreas Rosenwald, l'équipe a pu confirmer dans des échantillons de patients que le même processus peut également être observé chez les patients atteints de TNBC humaine. Cela signifie que les thérapies ciblant cet environnement ganglionnaire pourraient également améliorer le pronostic des patientes atteintes d'un cancer du sein agressif.
PD-L1 sur les monocytes dans les ganglions lymphatiques comme marqueur pour l'immunothérapie PD-1
Début 2018, l'immunothérapie, généralement combinée à la chimiothérapie, est devenue le traitement principal recommandé dans les directives cliniques pour les patients atteints de tumeurs primaires PD-L1 positives. Contexte: La protéine de surface PD-L1 (ligand de mort programmé 1) exprimé par la tumeur se lie au récepteur PD-1 sur les cellules T et les signale pour ne pas attaquer la tumeur. L'immunothérapie avec des anticorps bloque cette liaison, de sorte que la tumeur perd son camouflage et que les propres cellules T du corps puissent à nouveau développer leurs défenses naturelles. Cependant, PD-L1 se trouve également souvent à des concentrations élevées sur les monocytes dans les ganglions lymphatiques prémétastatiques. L'immunothérapie PD-1, qui libère le frein et réactive les cellules T, pourrait donc également être efficace dans les premiers stades du cancer du sein, quelle que soit l'analyse immunohistochimique du carcinome mammaire. Selon Angela Riedel, l'expression de PD-L1 sur les cellules du ganglion lymphatique drainant la tumeur pourrait être étudiée comme marqueur pour l'immunothérapie PD-1.
En outre, le groupe Riedel mène des investigations plus approfondies sur l'administration de l'immunothérapie – thérapie systémique par rapport au traitement local. Dans le modèle de souris du cancer du sein, les chercheurs ont déjà observé que l'immunothérapie fonctionne plus efficace lors de l'administration par voie par voie sous-cutanée, aussi près que possible des ganglions lymphatiques. Le choix de la chimiothérapie à combiner avec l'immunothérapie est également à l'examen. Une autre étape est l'identification des groupes de patients qui bénéficieraient d'une immunothérapie améliorée en fonction de leur approche.
«Le Dr Angela Riedel est une excellente scientifique et son travail est révolutionnaire», fait l'éloge du professeur Dr Achim Wöckel, directeur du Würzburg University Women's Hospital. « Le cancer du sein triple négatif reste une maladie très agressive malgré des thérapies efficaces en raison de ses modèles de métastases. Je suis très heureux que, avec le groupe d'Angela Riedel, nous obtenons une meilleure compréhension des interactions entre les cellules tumorales et le système immunitaire. Ces projets sont liés à l'objectif à long terme de développer des options de thérapie innovante pour prévenir ou réduire la propagation de la tumuratrice et de tester leur efficacité. »
Le système immunitaire devient également de plus en plus important dans le traitement du cancer quotidien
Angela Riedel le trouve non seulement excitant mais aussi encourageant que le système immunitaire devienne de plus en plus important dans le traitement du cancer et d'autres maladies et que les dernières résultats soient intégrés dans les recommandations de thérapie en temps opportun. Même des mesures simples telles que le sport, l'exercice, la gestion du stress et une alimentation saine peuvent avoir un effet positif sur le système immunitaire et les métastases. Il existe de nombreuses publications sur ce sujet, dont une par elle. Il y a trois ans, elle a publié un article dans la revue Cancer Immunology Research sur la façon dont l'acide lactique, que les tumeurs libèrent pendant la glycolyse, reprogramment les ganglions lymphatiques en aval et bloquent la réponse immunitaire.
En 2024, avec le professeur Leo Rasche, elle a démontré dans la revue Blood à quel point le microenvironnement des cellules du myélome et des lésions extramédullaires réagit au système immunitaire.
Plusieurs millions d'euros de financement tiers garantis
Angela Riedel a étudié la biotechnologie moléculaire à l'Université de Bielefeld et a valu son doctorat en oncologie moléculaire à l'Université du sud du Danemark en Odense. À partir de 2013, elle a travaillé comme chercheur postdoctoral à l'unité de cancer du MRC de l'Université de Cambridge avant de déménager au Centre de recherche sur le cancer allemand à Heidelberg en 2017. En 2020, elle a pris la tête d'un groupe de recherche junior au Mildred Scheel Early Career Center (MSNZ) à Würzburg. En plus de l'adhésion du cancer allemand, qui finance la MSNZ, ses recherches sont soutenues par la Multiple Myélome Research Foundation (MMRF), la Fondation Else Kröner Fresenius, la Wilhelm Sander Foundation, le Centre interdisciplinaire de recherche clinique (IZKF) et la Fondation « Forschung Hilft ''.
