Les mitochondries sont de minuscules blocs d’énergie qui fournissent la majeure partie de l’énergie dont nos cellules ont besoin. Leur capacité à générer cette énergie repose sur une architecture distinctive : deux membranes, l’une repliée dans l’autre, séparées par un espace étroit appelé espace intermembranaire (IMS). Ce petit espace contribue à soutenir la chimie de la production d’énergie, ce qui rend son organisation essentielle au fonctionnement de ces blocs d’alimentation cellulaires.
Aujourd’hui, une nouvelle étude menée par un chercheur de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa fait état d’une découverte potentiellement transformatrice : le volume de l’IMS est génétiquement contrôlé et ajustable. En contrôlant l’endroit où cet espace se dilate ou se rétrécit au sein de chaque mitochondrie, les cellules peuvent activement façonner l’architecture interne de leurs blocs d’alimentation et régler leur fonctionnement.
Publié dans Avancées scientifiquesl’étude identifie SPRIZ – abréviation de « SPatial Regulator of the mitochondrial Intermembrane Zone » – comme une protéine clé que les cellules utilisent pour façonner l’architecture interne de leurs blocs d’alimentation.
Sa découverte ouvre une nouvelle voie pour comprendre comment les perturbations de cet espacement délicat peuvent contribuer à des maladies dans lesquelles les mitochondries ne parviennent pas à répondre aux besoins énergétiques des cellules, ou dans lesquelles les blocs d’alimentation endommagés ne sont pas correctement entretenus ou éliminés, comme c’est le cas dans la maladie de Parkinson.
Sommaire
SPRIZ : Un pilier moléculaire
En collaboration avec des collaborateurs de l’Université d’Ottawa et des États-Unis, l’équipe a combiné des simulations informatiques du mouvement moléculaire, de la génétique, de l’analyse des protéines à grande échelle et de l’imagerie avancée, notamment la tomographie électronique tridimensionnelle. Ensemble, ces approches ont montré comment SPRIZ relie les deux membranes mitochondriales, formant un pilier moléculaire qui maintient ouvert l’espace entre elles.
Cette capacité à relier les membranes tout en les maintenant séparées est ce qui distingue SPRIZ, explique le Dr Luca Pellegrini, professeur titulaire au Département de biochimie, microbiologie et immunologie de la Faculté qui a dirigé l’étude. Alors que de nombreuses attaches membranaires rapprochent suffisamment les membranes pour permettre l’échange de matériaux, SPRIZ semble utiliser cette connexion pour maintenir un espacement défini.
« Ce qui rend SPRIZ si inattendu, c’est qu’il utilise un mécanisme familier – une attache – pour faire quelque chose de différent : il relie les deux membranes mitochondriales tout en agissant comme un pilier rigide qui les maintient à une distance définie, de sorte que l’espace entre elles conserve une hauteur définie », explique le Dr Pellegrini.
L’équipe a mis ce système d’espacement moléculaire à l’épreuve : sa modification lors d’expériences en laboratoire a considérablement modifié la taille de l’IMS. Comme pour ajuster la hauteur d’un plafond, la modification de ces supports moléculaires a remodelé la pièce intérieure. Les résultats montrent que les cellules disposent d’instructions génétiques pour définir les dimensions de cet espace essentiel, leur donnant ainsi le contrôle de la disposition interne de leurs blocs d’alimentation.
Pourquoi quelques nanomètres sont importants
Même un petit changement dans l’espace entre les membranes mitochondriales peut changer ce qui se passe à l’intérieur. Lorsque l’équipe a élargi l’IMS, les molécules ont obtenu un meilleur accès à cet espace, tandis que l’absorption du calcium par les mitochondries a changé, montrant que ses dimensions aident à contrôler la manière dont les signaux atteignent la machinerie au sein de ces blocs d’alimentation cellulaires.
« Un changement de seulement quelques nanomètres dans la hauteur de cette pièce suffit à ralentir le calcium qui doit la traverser pour atteindre le réacteur », explique le Dr Pellegrini.
Des expériences sur des souris ont révélé la précision avec laquelle SPRIZ agit. La suppression du gène a modifié l’espacement entre les membranes mitochondriales tout en laissant intacte la structure globale des mitochondries. Les souris sont restées viables, ce qui a permis à l’équipe de distinguer un changement ciblé dans l’IMS d’un dommage généralisé aux blocs d’alimentation.
L’équipe a également démontré que SPRIZ peut être utilisé pour personnaliser cet espace. En concevant une version plus longue du pilier moléculaire, les chercheurs ont éloigné les membranes et mesuré comment l’IMS élargi affectait l’accès moléculaire et l’absorption du calcium. Cette capacité à adapter les dimensions de l’IMS donne aux chercheurs un moyen de tester si différentes fonctions au sein de ces blocs d’alimentation cellulaires nécessitent différentes quantités d’espace.
Une nouvelle dimension dans l’évolution mitochondriale
L’équipe a trouvé des preuves de la même architecture de piliers moléculaires chez les humains et chez toutes les autres espèces de vertébrés examinées. Cette caractéristique commune remonte à environ 500 millions d’années : leur analyse évolutive situe l’émergence de SPRIZ autour de l’origine des vertébrés et l’a trouvé absent des plantes, des champignons – y compris les levures – et des invertébrés comme les éponges, les vers et les insectes.
Pour le Dr Pellegrini, cela ouvre une perspective plus large sur la façon dont les blocs d’alimentation cellulaires ont évolué pour répondre aux exigences changeantes de la vie animale. À mesure que les animaux se diversifiaient en termes de taille, de tissus et d’organes, leurs mitochondries devaient effectuer des tâches de plus en plus variées tout en s’adaptant aux fluctuations de l’apport en nutriments et des besoins énergétiques. L’arrivée de SPRIZ a peut-être donné aux cellules vertébrées un moyen supplémentaire de répondre à ces demandes : adapter les dimensions de l’IMS au travail effectué par chaque cellule.
Cela place la découverte dans une histoire évolutive plus vaste, dans laquelle les mitochondries se sont adaptées non seulement par des changements dans leur machinerie moléculaire, mais également par le contrôle de l’espace dans lequel cette machinerie fonctionne.
Sciences collaboratives
La découverte a rassemblé une expertise en matière de métabolisme, de physiologie et d’évolution mitochondriale. À la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa, les collaborateurs comprenaient les Drs. Mary-Ellen Harper, Eric Lee, Morgan Fullerton et Yan Burelle. L’équipe a également bénéficié des contributions de deux éminents scientifiques américains : le biologiste mitochondrial Dr György Hajnóczky et le biologiste évolutionniste Dr Eugene Koonin.
« Le fait que des scientifiques de cette renommée aient choisi de se joindre à cet effort témoigne de l’importance des questions que cette découverte ouvre », déclare le Dr Pellegrini.
Au cœur de cet effort se trouvaient ses étudiants : Raman Shulinski, Roman Loban et Victoria Caminiti. Leurs contributions ont contribué à transformer la question des plus petites dimensions des mitochondries en une découverte ayant des implications dans toute la biologie cellulaire.
« Raman Shulinski, le premier auteur de cette étude, est un étudiant diplômé, et deux de mes étudiants qui ont contribué à faire avancer ce travail sont des étudiants de premier cycle », explique le Dr Pellegrini. « Le fait que de jeunes scientifiques en début de carrière jouent un rôle aussi central dans une découverte comme celle-ci montre ce que nos étudiants peuvent accomplir à l’Université d’Ottawa. »
Le laboratoire du Dr Pellegrini devrait déménager au Centre de recherches médicales avancées (AMRC) de l’Université d’Ottawa lors de son ouverture en 2027. L’AMRC, le plus gros investissement de l’histoire de l’Université d’Ottawa, comprendra 350 000 pieds carrés d’espace de recherche avancée, avec une douzaine d’installations de pointe à la fine pointe de la technologie que l’on ne trouve nulle part ailleurs dans la région.
