Une équipe de scientifiques chinois a signalé la structure cryo-EM haute résolution du complexe d'ARN réplicase lié au remdesivir de SARS-CoV-2, le virus infectieux de COVID-19.
La recherche, publiée en ligne dans Science le 1er mai, a été dirigée par le professeur XU Huaqiang et le professeur XU Yechun de l'Institut de Shanghai de la médecine médicale (SIMM) de l'Académie chinoise des sciences (CAS), le professeur ZHANG Yan de l'école de médecine de l'Université du Zhejiang, le professeur ZHANG Shuyang du Peking Union Medical College et de l'Académie chinoise des sciences médicales, et leurs collaborateurs.
COVID-19 s'est propagé rapidement dans le monde et constitue une crise humanitaire en cours. De nombreux pays sont désormais confrontés à d'énormes défis dans la lutte contre le SRAS-CoV-2. Trouver un traitement efficace est une question très urgente.
Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN à brin positif qui infecte principalement les cellules humaines à travers le système muqueux. La réplication massive du virus nécessite la synthèse rapide de son ARN génétique. Ce processus est médié par un complexe de transcription de réplication à plusieurs sous-unités composé de plusieurs protéines non structurales (nsp) du virus. L'élément central est le complexe de réplicase, qui est le composant central de la réplication des coronavirus. De nombreux médicaments nucléosidiques ciblant la réplicase font actuellement l'objet d'essais cliniques, dont le remdesivir.
Après 46 jours de dur labeur, les scientifiques ont pu élaborer le mécanisme de ciblage de la réplicase sous-jacent à l'efficacité antivirale de ces médicaments nucléosidiques. Leur étude rapporte la structure cryo-EM de la réplicase SARS-CoV-2 à la fois sous la forme apo à une résolution de 2,8 Å et en complexe avec un ARN matrice-amorce et Remdesivir à une résolution de 2,5 Å. La conformation globale de la structure complexe est très similaire à celle de la forme apo, avec des structures identiques au niveau du site catalytique actif. Une analyse complète des structures a montré que le complexe réplicase SARS-CoV-2 est une enzyme très efficace. Pendant l'extension de l'ARN, le changement de conformation est faible, ce qui explique également la nature hautement contagieuse du SARS-CoV-2.
Le complexe de réplicase reconnaît l'ARN – mais pas l'ADN – par une voie de liaison indépendante de la séquence. La structure du complexe explique comment Remdesivir pénètre dans le site actif de réplication et se lie de manière covalente avec le génome viral, inhibant ainsi la réplication du virus.
Les résidus impliqués dans la liaison de l'ARN, ainsi que ceux comprenant le site catalytique actif, sont hautement conservés parmi la plupart des virus à ARN. Cela montre le mécanisme conservateur du complexe de réplicase pendant la réplication des gènes et suggère qu'il peut être possible de développer des inhibiteurs antiviraux à large spectre.
Les structures décrites dans cette étude révèlent des schémas de liaison potentiels qui offrent un support théorique pour la conception de médicaments anti-SARS-CoV-2 plus puissants, efficaces et spécifiques. De cette façon, ils fournissent une base pour la conception des médicaments antiviraux, qui sont si urgents pour lutter contre la crise du COVID-19.
La source:
Siège de l'Académie chinoise des sciences
Référence de la revue:
Yin, W., et al. (2020) Base structurale pour l'inhibition de l'ARN polymérase ARN-dépendante de SARS-CoV-2 par remdesivir. Science. doi.org/10.1126/science.abc1560.
