Les dommages à l'ADN en général et les ruptures de brins d'ADN en particulier se produisent chaque jour dans toutes les cellules du corps humain. Cela est dû à des influences internes telles que les radicaux libres, qui sont produits pendant les processus inflammatoires et la respiration cellulaire, et externes, telles que le rayonnement de fond cosmique ou les rayons X au cours de mesures de diagnostic médical. Les ruptures de brins d'ADN peuvent entraîner la mort cellulaire ou des mutations et contribuer ainsi à long terme au développement du cancer ou au processus de vieillissement.
Réparation d'ADN par PARP1
Les cellules possèdent des outils moléculaires pour réparer de telles cassures de brins d'ADN de manière très efficace. L'un d'eux est l'enzyme poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1), qui détecte les ruptures de brins d'ADN et initie ainsi les processus de réparation en aval. En se liant à une rupture de brin d'ADN, PARP1 est activé (par voie catalytique) et utilise le substrat nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) pour produire du poly (ADP-ribose) (PAR), un biopolymère en forme de chaîne. Cela sert d'émetteur de signal dans la cellule et coordonne la réponse supplémentaire aux dommages à l'ADN. Au cours du processus, PARP1 se détache à nouveau du site des dommages, ouvrant ainsi la voie aux étapes ultérieures de la réparation de l'ADN. Ce processus est d'une importance médicale, d'autant plus que les inhibiteurs pharmacologiques de PARP1 ont récemment été introduits dans le traitement du cancer.
Les scientifiques de l'Université de Constance (groupes de travail du professeur Aswin Mangerich et du professeur Alexander Bürkle, département de biologie, et groupe de travail du professeur Karin Hauser, département de chimie) ont maintenant pu visualiser en détail les processus biochimiques que PARP1 accomplit à un Rupture du brin d'ADN. À cette fin, ils ont utilisé une méthode spéciale de spectroscopie infrarouge (ATR-FTIR), qui avait également été utilisée avec succès dans une étude précédente récemment publiée sur les interactions de la protéine suppresseur de tumeur p53 avec l'ADN et le PAR.
Observations en temps réel par spectroscopie infrarouge
«La particularité de notre nouvelle étude est que nous pouvons désormais étudier en temps réel les processus moléculaires que subit PARP1 lors des ruptures de brins d'ADN. Cela nous a permis de dévoiler des changements dynamiques dans la structure des protéines et ainsi de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents », a déclaré le Dr Annika Krüger, qui a travaillé sur le projet dans le cadre de sa thèse de doctorat – maintenant terminée avec succès. Dans le cadre de sa thèse de doctorat, Krüger a été soutenue par la Research School Chemical Biology, le Zukunftskolleg de l'Université de Constance et le Konstanz Collaborative Research Center 969 «Chemical and Biological Principles of Cellular Cellular Proteostasis». Elle poursuit actuellement des recherches au renommé Institut Karolinska de Stockholm, en Suède.
En principe, cette méthode spectroscopique peut être utilisée pour étudier également d'autres processus enzymatiques qui ont lieu à l'ADN, en détail et avec une résolution moléculaire. À long terme, cela peut contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes de développement et de vieillissement du cancer, ainsi que du mode d'action des médicaments anticancéreux. L'étude a été publiée dans le dernier numéro de la revue scientifique Communication Natures.
La source:
Référence de la revue:
Krüger, A., et al. (2020) Surveillance en temps réel de la PARylation PARP1-dépendante par spectroscopie ATR-FTIR. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-15858-w.
