Une étude préclinique de l’Université de Floride du Sud (USF Health) a identifié de manière inattendue le gène Foxo1 comme cible thérapeutique potentielle du lymphœdème héréditaire. La recherche, publiée le 15 juillet dans Le Journal d’Investigation Clinique, a été réalisé avec des collègues de l’Université de Tulane et de l’Université du Missouri.
Le lymphœdème – une maladie chronique dans laquelle le liquide lymphatique (lymphe) s’accumule dans les tissus mous sous la peau, généralement dans les bras et les jambes – provoque un gonflement mineur à douloureusement défigurant. Le lymphœdème primitif ou héréditaire est rare, présent à la naissance et causé en partie par des mutations génétiques qui régulent le développement normal de la valve lymphatique. Le lymphœdème secondaire ou acquis est causé par des lésions du système lymphatique causées par une intervention chirurgicale, une radiothérapie, un traumatisme ou une infection parasitaire. Aux États-Unis, le lymphœdème affecte le plus souvent les patientes atteintes d’un cancer du sein, avec une prévalence allant de 10 à 40 % après ablation des ganglions lymphatiques et radiothérapie.
Alors que le lymphœdème peut être géré avec des vêtements de massage et de compression, aucun traitement n’existe pour traiter sa cause sous-jacente : l’accumulation de liquide qui finit par refouler dans le système lymphatique comme un évier débordant avec un drain bouché. Cette lymphe stagnante déclenche une réponse inflammatoire qui peut induire la formation et le durcissement des tissus conjonctifs et graisseux, limitant les mouvements et augmentant le risque d’infections récurrentes.
Le stade de fibrose ultérieur du lymphœdème ne peut pas être éliminé par massage. Le ciblage des valves lymphatiques au début de la maladie est un aspect essentiel pour identifier un traitement efficace du lymphœdème. Si la maladie progresse trop loin, il est difficile de l’inverser. »
Ying Yang, PhD, chercheur principal de l’étude, professeur adjoint de pharmacologie moléculaire et de physiologie à l’USF Health Morsani College of Medicine
La perte ou le dysfonctionnement valvulaire qui perturbe l’écoulement du liquide lymphatique est fortement associé au lymphœdème chez les patients. Mais personne n’a découvert si de nouvelles valves peuvent être cultivées ou si les valves défectueuses peuvent être réparées.
L’étude menée par l’USF Health montre que les deux sont possibles.
Le groupe du Dr Yang a émis l’hypothèse que la protéine codée par le gène Foxo1 joue un rôle clé dans la formation des valves lymphatiques sur la base d’une découverte antérieure de l’USF Health sur les processus de signalisation cellulaire contrôlant la formation des valves lymphatiques. Les chercheurs ont montré que la suppression d’un seul gène – spécifique aux vaisseaux lymphatiques Foxo1 — a favorisé la croissance de nettement plus de valves chez les jeunes souris postnatales et les souris adultes que chez les congénères témoins sans Foxo1 effacement. De plus, la suppression Foxo1 dans un modèle murin imitant le syndrome lymphœdème-distichiase humain, a complètement restauré à la fois le nombre de valves et leur fonction.
« C’était excitant de voir que Foxo1 est le seul gène signalé à ce jour qui, lorsqu’il est supprimé, induit la formation de plus de valves lymphatiques, au lieu d’inhiber la croissance des valves », a déclaré le Dr Yang. « Nous avons en fait inversé la perte de valve et réparé la structure et la fonction des valves défectueuses dans une mutation génétique. modèle de lymphœdème… Ce type de découverte rend une étude cliniquement pertinente.
Le système circulatoire lymphatique – un parallèle du système circulatoire des vaisseaux sanguins – aide à maintenir un équilibre hydrique sain dans le corps en collectant et en contrôlant le flux de liquide lymphatique supplémentaire qui s’écoule des tissus. Ce réseau complexe propulse le liquide lymphatique aqueux transportant des protéines, des nutriments et des cellules immunitaires détruisant les toxines à travers le corps dans une direction avant de renvoyer le liquide dans le sang circulant. De petites valves à l’intérieur des vaisseaux lymphatiques s’ouvrent et se ferment en réponse à la force exercée par le liquide lymphatique, le déplaçant vers l’avant et empêchant le reflux dans les tissus.
Parmi les principaux résultats de l’étude :
- La protéine FOXO1 (codée par le gène Foxo1) inhibe le développement des valves lymphatiques en supprimant de nombreux gènes, qui contribuent collectivement au processus en plusieurs étapes de fabrication d’une valve mature. FOXO1 se comporte comme un frein sur un ensemble de gènes formant des valves, a déclaré le Dr Yang. « Une fois le frein levé, tous ces gènes peuvent désormais être exprimés afin que de nouvelles valves puissent se développer avec succès. »
- Inactivation (knock-out) de Foxo1 dans les cellules endothéliales lymphatiques (LEC) de jeunes souris postnatales ont favorisé la formation de valves à plusieurs stades. De même, la suppression spécifique au LEC Foxo1 chez les souris adultes, la formation de valves a également augmenté, par rapport aux souris témoins sans gène knock-out.
- Un modèle murin du syndrome lymphœdème-distichiase avait 50 % de valves lymphatiques en moins et les valves restantes se fermaient anormalement et présentaient un reflux de liquide. Mais quand Foxo1 a été supprimée, le nombre de valves a augmenté au même niveau que celui des souris témoins saines et la structure des valves défectueuses a été restaurée à la normale. Une analyse plus poussée a montré que la perte de Foxo1 également amélioré de manière significative la fonction de la valve dans ce modèle murin de lymphœdème primaire humain.
