Des chercheurs de l’Université de Nagoya au Japon ont découvert un récepteur, le récepteur sigma-1, et une protéine, ATAD3A, qui sont associés à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig. Puisqu’il existe des médicaments qui ciblent spécifiquement le récepteur, leurs découvertes suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique. Ils ont publié l’étude dans la revue Neurobiology of Disease.
La SLA provoque la dégénérescence des motoneurones et l’atrophie musculaire qui en résulte. Une partie de cette dégénérescence est le résultat du dysfonctionnement des mitochondries, les organites générateurs d’énergie du corps. Ce dysfonctionnement provoque un manque d’énergie dans les neurones entraînant les symptômes caractéristiques de la maladie.
L’intégrité de la membrane associée aux mitochondries (MAM) est importante pour la stabilité des mitochondries. Le MAM est particulièrement important lors des processus de division des mitochondries (appelées fission) et de fusion des mitochondries (appelées fusion). Plusieurs protéines, dont des enzymes, sont associées à ces processus et s’accumulent dans le MAM.
Chez les patients atteints de SLA, les mitochondries sont endommagées et subissent un processus appelé fragmentation, qui est associé à une diminution de la fusion cellulaire et à une augmentation de la fission. À mesure que les cellules se divisent de plus en plus, les mitochondries se décomposent en organites plus petits dont la fonction est altérée.
« Les chercheurs ont trouvé ce processus de fragmentation dans diverses maladies neurodégénératives », a déclaré le professeur Koji Yamanaka (il). « Découvrir le mécanisme détaillé de la façon dont ce processus se produit serait utile pour traiter non seulement la SLA, mais également d’autres maladies. »
Comme les protéines montrent rarement une activité par elles-mêmes, pour exercer un effet, elles forment souvent des assemblages, appelés dimères. Une protéine présente dans le MAM, appelée ATAD3A, se trouve souvent dans les dimères qui provoquent un dysfonctionnement mitochondrial. Parce que ces dimères ont été trouvés dans des maladies qui provoquent la mort des cellules nerveuses, telles que la maladie de Huntington et la maladie d’Alzheimer, Yamanaka et ses collègues ont testé si ATAD3A pouvait également être impliqué chez les patients atteints de SLA.
Le groupe était composé du professeur Koji Yamanaka, du professeur adjoint Seiji Watanabe (il/lui) et de l’étudiant diplômé Mai Horiuchi (elle/elle) à l’Institut de recherche en médecine environnementale de l’Université de Nagoya. Ils ont découvert que l’interaction entre ATAD3A et un récepteur, appelé récepteur sigma-1, contribue à l’homéostasie du MAM. Lorsqu’ils ont testé des modèles déficients en récepteur sigma-1-ATAD3A, ils ont découvert qu’ils étaient associés à une fragmentation mitochondriale.
La perte de la fonction du récepteur sigma-1 provoque la forme héréditaire de la SLA. Chez les sujets sains, le récepteur sigma-1 interagit avec ATAD3A pour supprimer la fragmentation mitochondriale. Le récepteur sigma-1 et l’ATAD3A sont des facteurs critiques de la MAM pour maintenir l’homéostasie mitochondriale, et nous avons constaté qu’ils sont altérés dans le modèle murin de la SLA. »
Professeur Koji Yamanaka, Université de Nagoya
Leurs découvertes suggèrent également des traitements potentiels pour les patients atteints de SLA. « L’administration d’un agoniste des récepteurs sigma 1 a prolongé la durée de survie des souris modèles SLA », explique Yamanaka. « Cibler le récepteur sigma-1-ATAD3A au MAM pour prévenir le dysfonctionnement mitochondrial conduirait au développement d’une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies neurodégénératives et pourrait être une cible appropriée pour le développement futur de médicaments pour la SLA. »
