Des chercheurs de l’Université de Pittsburgh ont conçu des nanoparticules anticancéreuses qui délivrent conjointement un médicament de chimiothérapie et une nouvelle immunothérapie, selon un nouveau Nanotechnologie de la nature étude publiée aujourd’hui.
La nouvelle approche d’immunothérapie réduit au silence un gène dont les chercheurs ont découvert qu’il était impliqué dans l’immunosuppression. Lorsqu’elle est combinée à un médicament de chimiothérapie existant et conditionnée dans de minuscules nanoparticules, la thérapie a réduit les tumeurs dans des modèles murins de cancer du côlon et du pancréas.
Notre étude présente deux aspects innovants : la découverte d’une nouvelle cible thérapeutique et d’un nouveau nanoporteur très efficace pour l’administration sélective de médicaments d’immunothérapie et de chimiothérapie. Je suis enthousiasmé par cette recherche parce qu’elle est hautement translationnelle. Nous ne savons pas encore si notre approche fonctionne chez les patients, mais nos résultats suggèrent qu’il y a beaucoup de potentiel. »
Song Li, MD, Ph.D., auteur principal, professeur de sciences pharmaceutiques à la Pitt School of Pharmacy et chercheur au Hillman Cancer Center de l’UPMC
La chimiothérapie est un pilier du traitement du cancer, mais les cellules cancéreuses résiduelles peuvent persister et provoquer une rechute de la tumeur. Ce processus implique un lipide appelé phosphatidylsérine (PS), qui se trouve généralement à l’intérieur de la couche interne de la membrane cellulaire tumorale mais migre vers la surface cellulaire en réponse aux médicaments de chimiothérapie. En surface, la PS agit comme un immunosuppresseur, protégeant les cellules cancéreuses restantes du système immunitaire.
Les chercheurs de Pitt ont découvert que le traitement avec des médicaments de chimiothérapie fluorouracile et oxoplatine (FuOXP)
conduit à des niveaux accrus de Xkr8, une protéine qui contrôle la distribution de PS sur la membrane cellulaire. Cette découverte a suggéré que le blocage de Xkr8 empêcherait les cellules cancéreuses de dériver la PS vers la surface cellulaire, permettant aux cellules immunitaires d’éponger les cellules cancéreuses qui persistaient après la chimiothérapie.
Dans une étude indépendante publiée récemment dans Rapports de celluleYi-Nan Gong, Ph.D., professeur adjoint d’immunologie à Pitt, a également identifié Xkr8 comme une nouvelle cible thérapeutique pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale.
Li et son équipe ont conçu des extraits de code génétique appelés ARN interférents courts (ARNsi), qui arrêtent la production de protéines spécifiques – ; dans ce cas, Xkr8. Après avoir emballé siRNA et FuOXP ensemble dans des nanoparticules à double action, l’étape suivante consistait à les cibler sur les tumeurs.
Les nanoparticules sont généralement trop grosses pour traverser les vaisseaux sanguins intacts dans les tissus sains, mais elles peuvent atteindre les cellules cancéreuses car les tumeurs ont parfois des vaisseaux peu développés avec des trous qui leur permettent le passage. Mais cette approche de ciblage tumoral est limitée car de nombreuses tumeurs humaines n’ont pas de trous suffisamment grands pour que les nanoparticules puissent passer.
« Comme un ferry transportant des personnes d’un côté à l’autre de la rivière, nous voulions développer un mécanisme qui permet aux nanoparticules de traverser les vaisseaux sanguins intacts sans compter sur les trous », a déclaré Li.
Pour développer un tel bac, les chercheurs ont décoré la surface des nanoparticules avec du sulfate de chondroïtine et du PEG. Ces composés aident les nanoparticules à cibler les tumeurs et à éviter les tissus sains en se liant aux récepteurs cellulaires communs aux vaisseaux sanguins tumoraux et aux cellules tumorales et en prolongeant la durée de leur séjour dans la circulation sanguine.
Lorsqu’elles sont injectées à des souris, environ 10 % des nanoparticules se dirigent vers leur tumeur – ; une amélioration significative par rapport à la plupart des autres plates-formes de nanoporteurs. Une analyse précédente des recherches publiées a révélé qu’en moyenne, seulement 0,7 % des doses de nanoparticules atteignent leur cible.
Les nanoparticules à double action ont considérablement réduit la migration du PS immunosuppresseur vers la surface cellulaire par rapport aux nanoparticules contenant le chimiomédicament FuOXP seul.
Ensuite, les chercheurs ont testé leur plateforme dans des modèles murins de cancer du côlon et du pancréas. Les animaux traités avec des nanoparticules contenant à la fois du FuOXP et de l’ARNsi avaient de meilleurs microenvironnements tumoraux avec plus de lymphocytes T anticancéreux et moins de lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs que les animaux ayant reçu des doses de placebo ou de FuOXP.
En conséquence, les souris qui ont reçu les nanoparticules d’ARNsi-FuOXP ont montré une diminution spectaculaire de la taille de la tumeur par rapport aux animaux qui ont reçu ceux ne portant qu’un seul traitement.
Selon Li, l’étude a également souligné le potentiel de combiner les nanoparticules de FuOXP-siARN avec un autre type d’immunothérapie appelée inhibiteurs de points de contrôle. Les points de contrôle immunitaires tels que PD-1 agissent comme des freins sur le système immunitaire, mais les inhibiteurs de points de contrôle fonctionnent pour relâcher les freins et aider les cellules immunitaires à combattre le cancer.
Les chercheurs ont découvert que les nanoparticules de FuOXP avec ou sans siARN augmentaient l’expression de PD-1. Mais lorsqu’ils ont ajouté un médicament inhibiteur de PD-1, la thérapie combinée a eu des améliorations drastiques dans la croissance tumorale et la survie chez la souris.
Dans le but de traduire leur nouvelle thérapie en clinique, l’équipe cherche maintenant à valider ses découvertes avec des expériences supplémentaires et à évaluer plus avant les effets secondaires potentiels.
Les autres chercheurs qui ont contribué à cette étude étaient Yuang Chen, MS, Yixian Huang, Ph.D., Qinzhe Li, MS, Zhangyi Luo, BS, Ziqian Zhang, MS, Haozhe Huang, MS, Jingjing Sun, Ph.D., LinXinTian Zhang, BS, Runzi Sun, Ph.D., Daniel J. Bain, Ph.D., James F. Conway, Ph.D., et Binfeng Lu, Ph.D., tous de Pitt ou UPMC.
