La stéatohépatite non alcoolique (NASH), caractérisée par une stéatose hépatique, une inflammation et des lésions, est devenue l’une des principales causes de maladie hépatique en phase terminale comme le carcinome hépatocellulaire. Mais qu’est-ce qui motive sa progression ?
Il y a plus de vingt ans, une théorie du « deux coups » a été proposée pour expliquer la pathogenèse de la NASH, qui inclut la stéatose comme un « premier coup » et le stress oxydatif comme un « deuxième coup ». Maintenant, nous savons que ce point est dépassé. Notre compréhension des mécanismes moléculaires de la NASH reste limitée, ce qui freine fortement le développement d’options thérapeutiques.
À l’aide de trois modèles murins d’inflammation et de lésions hépatiques chroniques induites par des régimes ou des composés chimiques, des chercheurs de l’hôpital Zhongshan de l’université Fudan et du sixième hôpital populaire affilié à l’université Jiao Tong de Shanghai et d’autres collaborateurs ont travaillé ensemble pour identifier un nouveau mécanisme moléculaire de la pathogenèse de la NASH. Cette étude intitulée ‘Promotion de la stéatohépatite non alcoolique par le lecteur d’ARN N6-méthyladénosine IGF2BP2 chez la souris’ est publiée en ligne dans Métabolisme de la vie en juin 2022.
Dans cette étude, grâce à une analyse de séquençage d’ARN impartiale et à une validation ultérieure, les chercheurs ont découvert que la protéine de liaison à l’ARNm du facteur de croissance 2 de l’insuline 2 (IGF2BP2), un nouveau N6-méthyladénosine (m6A) lecteur de modification, a été significativement augmenté dans le foie des souris NASH. La régulation à la hausse d’IGF2BP2 a été confirmée dans les échantillons de foie de patients NASH, suggérant une pertinence clinique importante. Pour explorer la fonction biologique d’IGF2BP2, plusieurs in vivo stratégies ont été utilisées, y compris la surexpression médiée par l’adénovirus et le virus adéno-associé, et l’inactivation médiée par l’adénovirus. Les chercheurs ont obtenu des résultats cohérents montrant que la surexpression d’IGF2BP2 pouvait induire une stéatose hépatique, une inflammation hépatique et des lésions chez des souris saines, alors que l’inactivation d’IGF2BP2 était efficace pour améliorer la pathogenèse de la NASH. Une analyse approfondie des signatures moléculaires a démontré que la réponse inflammatoire et les gènes liés à la fibrose, ainsi qu’une variété de chimiokines et de récepteurs de chimiokines, étaient considérablement régulés à la hausse par IGF2BP2. Ce modèle d’expression génique est très similaire à celui des patients NASH. De plus, les chercheurs ont également découvert que l’IGF2BP2 pouvait induire la mort des hépatocytes et l’infiltration de neutrophiles dans le foie, qui sont deux caractéristiques importantes de la NASH humaine. Enfin, les chercheurs ont démontré les mécanismes de l’IGF2BP2 dans le développement de la NASH. Il a été démontré que IGF2BP2 se lie et stabilise l’ARN messager de TAB2, entraînant l’activation de voies de signalisation inflammatoires en aval telles que NF-kB et JNK, induisant ainsi une inflammation hépatique, des lésions et l’apoptose des hépatocytes.
Dans l’ensemble, cette étude a établi IGF2BP2 comme un régulateur clé dans le développement et la progression de la NASH. La suppression de l’expression ou de l’activité d’IGF2BP2 peut constituer une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la NASH. De plus, les chercheurs ont proposé que la NASH puisse être rapidement et directement convertie à partir d’un foie sain en contournant la simple stéatose, en l’absence de modifications du poids corporel et de troubles métaboliques systémiques. La stéatohépatite indépendante du dysfonctionnement métabolique (MISH) a été pour la première fois postulée dans cette étude, bien que des travaux intensifs supplémentaires soient encore justifiés.
