Des chercheurs du Centre de cancérologie Rogel de l'Université du Michigan ont découvert une raison clé pour laquelle une protéine normalement normale se dérègle et alimente le cancer.
Ils ont découvert que la protéine NSD2 altère la fonction du récepteur des androgènes, un régulateur important du développement normal de la prostate. Lorsque le récepteur des androgènes se lie à la protéine NSD2, il provoque une division et une croissance cellulaires rapides conduisant au cancer de la prostate. L'étude, publiée dans Génétique de la naturepourrait suggérer une nouvelle façon de cibler thérapeutiquement le cancer de la prostate.
Ces résultats mettent en lumière un phénomène jusqu'alors inconnu. La fonction normale du récepteur des androgènes est de définir le développement de la prostate. Il ordonne aux cellules d'arrêter leur croissance et de maintenir une prostate normale. Mais dans le cancer, le récepteur des androgènes fait le contraire : il ordonne aux cellules de continuer à croître et favorise le développement du cancer.
Notre étude est l'une des premières explications moléculaires de cette dualité fonctionnelle du récepteur des androgènes. Le NSD2 est un collaborateur spécifique du récepteur des androgènes dans le cancer qui reprogramme essentiellement son activité pour soutenir le développement du cancer de la prostate.
Dr Abhijit Parolia, premier auteur de l'étude, Membre Rogel et professeur adjoint de pathologie à Michigan Medicine
Les chercheurs ont commencé par un criblage CRISPR pour rechercher des cofacteurs impliqués dans le récepteur des androgènes et le cancer de la prostate. Ils ont passé au crible l'enhaneosome, un complexe de plusieurs protéines, dont des facteurs de transcription et d'autres facteurs épigénétiques, qui s'assemblent sur l'ADN à des endroits spécifiques pour stimuler l'expression des gènes. Cela a été comparé à ce qu'on appelle le néo-enhanceosome. Il s'agit d'un mécanisme analogue, mais les facteurs de transcription cancérigènes s'y infiltrent, réorganisent l'assemblage minutieux et stimulent l'expression des programmes cancérigènes.
Le récepteur des androgènes est généralement situé le long d'une ligne spécifique de sites dans l'ADN. Lorsque le gène NSD2 est présent, il réorganise l'emplacement du récepteur des androgènes « enhanceosome » sur l'ADN, le plaçant à côté de sites occupés par des gènes et des facteurs cancérigènes connus.
« Il s'agit du mécanisme qui entoure les gènes dont nous savons qu'ils sont impliqués dans le développement du cancer de la prostate, notamment le récepteur des androgènes, ERG et FOXA1. Ils utilisent tous ce mécanisme pour réguler l'expression oncogène. Nous travaillons maintenant à cibler indirectement les gènes d'intérêt en affectant ces composants épigénétiques comme NSD2 », a déclaré le co-auteur principal de l'étude, Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., directeur du Michigan Center for Translational Pathology et professeur de pathologie SP Hicks à Michigan Medicine.
Les chercheurs ont découvert que le gène NSD2 est exprimé dans les cellules cancéreuses de la prostate, mais pas dans les cellules normales de la prostate. On savait auparavant que le gène NSD2 était impliqué dans le cancer métastatique de la prostate. Il s’agit de la première étude à montrer qu’il est fondamental dans le stade le plus précoce du développement du cancer de la prostate.
L'équipe a utilisé plusieurs méthodes pour inhiber ou stopper l'expression de NSD2 dans les cellules cancéreuses de la prostate et a découvert que cela ramenait les cellules à un état plus normal, ralentissant la croissance et la propagation des cellules cancéreuses, mais sans éliminer le cancer. Ils ont découvert qu'une protéine apparentée appelée NSD1 fonctionne de concert avec NSD2.
Un composé qui dégrade à la fois NSD1 et NSD2 a détruit avec succès les lignées cellulaires du cancer de la prostate. Le dégradateur ciblait spécifiquement les cellules cancéreuses sans affecter les cellules normales. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour affiner le dégradateur, car la version initiale n'a pas pu être transposée à un modèle murin.
« En dégradant les NSD1 et NSD2, nous pouvons cibler plus directement le cancer et éviter les tissus normaux », a déclaré Chinnaiyan. « Notre étude suggère que si nous parvenons à développer des agents ciblant les NSD1/2, ils pourraient potentiellement être combinés avec des antagonistes des récepteurs aux androgènes approuvés par la FDA et avoir un effet synergique en termes de traitement. »
Auteurs supplémentaires : Sanjana Eyunni, Brijesh Kumar Verma, Eleanor Young, Yihan Liu, Lianchao Liu, James George, Shweta Aras, Chandan Kanta Das, Rahul Mannan, Reyaz ur Rasool, Erick Mitchell-Velasquez, Somnath Mahapatra, Jie Luo, Sandra E. Carson, Lanbo Xiao, Prathibha R. Gajjala, Sharan Venkatesh, Mustapha Jaber, Xiaoju Wang, Tongchen He, Yuanyuan Qiao, Matthew Pang, Yuping Zhang, Jean Ching-Yi Tien, Micheala Louw, Mohammed Alhusayan, Xuhong Cao, Omid Tavana, Caiyun Hou, Zhen Wang, Ke Ding, Irfan A. Asangani
Le financement de ce travail provient de la Prostate Cancer Foundation ; des subventions P50-CA186786, R35 CA231996, P30 CA046592, R00 CA187664, K00 CA245825, R01 CA249210-0 du National Cancer Institute ; des subventions W81XWH-21-1-0500, W81XWH-17-0404 du Department of Defense ; du Howard Hughes Medical Institute, de l'American Cancer Society. Ce travail a été soutenu par la ressource partagée de cytométrie en flux du Rogel Cancer Center.
