Des scientifiques de Scripps Research, en Floride, ont déterminé la structure à l’échelle quasi atomique d’un récepteur inhabituel des cellules cérébrales appelé GPR158, qui a été lié à la dépression et à l’anxiété.
L’étude structurelle révèle à la fois le récepteur et son complexe de régulation, faisant progresser la compréhension de la biologie de base des récepteurs cellulaires. Cela permet également de travailler sur des thérapies potentielles conçues pour bloquer le GPR158 en tant que stratégie de traitement de la dépression, de l’anxiété et éventuellement d’autres troubles de l’humeur.
Dans l’étude, publiée le 18 novembre dans la revue Science, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique à particule unique ultrafroide, ou cryo-EM, pour cartographier, à une résolution d’environ un tiers de milliardième de mètre, la structure atomique de GPR158, à la fois seul et lorsqu’il est lié à un groupe de protéines qui interviennent dans son activité.
Nous étudions ce récepteur depuis plus de 10 ans et avons fait beaucoup de biologie dessus, donc c’est vraiment gratifiant de voir pour la première fois comment il est organisé.
Kirill Martemyanov, PhD, auteur principal, professeur et président du département de neurosciences du Scripps Research
On estime que la dépression clinique, également appelée trouble dépressif majeur, affecte environ 20 millions de personnes aux États-Unis au cours d’une année donnée. Les traitements actuels fonctionnent sur d’autres récepteurs connus, y compris la monoamine, mais ne fonctionnent pas toujours bien pour tout le monde et des options alternatives sont nécessaires.
Martemyanov et son équipe ont découvert dans une étude de 2018 que le GPR158 est présent à des niveaux inhabituellement élevés dans le cortex préfrontal des personnes diagnostiquées avec un trouble dépressif majeur au moment de leur décès. Ils ont également découvert que l’exposition des souris à un stress chronique augmentait les niveaux de ce récepteur dans le cortex préfrontal de la souris, entraînant un comportement semblable à la dépression, tandis que l’élimination de l’activité GPR158 chez les souris souffrant de stress chronique les rendait résistantes à la dépression et aux effets du stress. De plus, l’activité du récepteur GPR158 a également été liée au cancer de la prostate.
Historiquement, GPR158 n’a pas été facile à étudier. On l’appelle un « récepteur orphelin » parce que les scientifiques n’ont pas encore identifié la molécule responsable de l’activation de sa fonction de signalisation d’une manière similaire à l’actionnement d’un interrupteur. Le récepteur est également considéré comme inhabituel car, dans le cerveau, contrairement à la plupart des récepteurs de sa famille, il existe en association étroite avec un complexe protéique appelé complexe de signalisation RGS. RGS est l’abréviation de « régulateur de la signalisation des protéines G » et il agit comme un puissant frein à la signalisation cellulaire. Cependant, on ne sait pas pourquoi GPR158 l’engage.
Dans la nouvelle étude, la résolution de la structure du récepteur a offert de nombreuses informations sur le fonctionnement du GPR158. Tout d’abord, les scientifiques ont découvert qu’il se lie au complexe RGS de la même manière que de nombreux récepteurs engagent généralement leurs transducteurs conventionnels, ce qui conduit à l’idée qu’il utilise des protéines RGS comme moyen de transduire son signal. Deuxièmement, la structure a révélé que le récepteur existe sous forme de deux copies interconnectées des protéines GPR158 stabilisées par des phospholipides.
«Ce sont des molécules liées aux graisses qui agrafent efficacement les deux moitiés du récepteur ensemble», explique Martemyanov.
Enfin, de l’autre côté du récepteur qui fait face à l’extérieur de la cellule, un module inhabituel appelé domaine de cache a été révélé. Les auteurs pensent que le domaine cache sert de piège aux molécules qui activent le GPR158. Les domaines de cache n’ont jamais été observés dans ces types de récepteurs auparavant, démontrant la biologie unique de ce récepteur orphelin.
Le premier auteur, Dipak Patil, PhD, membre du personnel scientifique du laboratoire Martemyanov, affirme que la résolution de la structure fournit de nombreuses nouvelles informations.
« Je suis ravi de voir la structure de ce GPCR unique. C’est le premier du genre, montrant de nombreuses nouvelles fonctionnalités et offrant une voie pour le développement de médicaments », a déclaré Patil.
Le défi consiste maintenant à utiliser les informations glanées dans la structure pour éclairer la conception de thérapies à petites molécules pour lutter contre la dépression, ajoute Martemyanov.
Il explore maintenant plusieurs approches possibles, notamment en perturbant l’arrangement en deux parties, en interférant avec l’engagement du complexe RGS ou en ciblant spécifiquement le domaine cache avec de petits liants moléculaires de type médicament. Quelle que soit la voie empruntée, la disponibilité d’informations structurelles devrait grandement faciliter les efforts de développement de médicaments pour traiter la dépression, explique Martemyanov.
Cette étude a été rendue possible grâce aux dernières avancées technologiques en microscopie, notamment la congélation de protéines à des températures ultra-froides et l’examen de leur organisation à travers la lentille de puissants microscopes, une technique appelée microscopie électronique cryogénique, ou Cryo-EM.
« Le microscope utilise un faisceau d’électrons au lieu de la lumière pour imager les assemblages de protéines. La longueur d’onde plus courte des électrons par rapport à la lumière nous a permis de visualiser notre échantillon à une résolution proche de l’atome », explique le professeur Tina Izard, PhD, biologiste des structures.
Patrick Griffin, PhD, Scripps Research, directeur scientifique de Floride, a co-écrit l’étude, appliquant une technologie de plate-forme protéomique structurelle.
« La promesse de Cryo-EM pour réaliser des percées significatives dans la résolution des structures de biomolécules est énorme. Notre institut est fermement engagé à étendre la microscopie cryo-EM, ce qui est rendu possible grâce à l’acquisition et à l’installation récentes d’un nouveau microscope sur le campus.
L’étude était une collaboration entre des chercheurs de l’Université de Columbia et Appu Singh, PhD, un biologiste structural à l’Institut indien de technologie de Kanpur.
