Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont créé un atlas transcriptomique et épigénétique pan-tumoral en utilisant des informations sur l’accessibilité de la chromatine mononucléaire et des données de séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) correspondantes.
Les chercheurs ont étudié la dynamique spatio-temporelle de la décondensation de la chromatine et de la liaison de la machinerie transcriptionnelle dans le cancer, en se concentrant sur les facteurs épigénétiques et leurs interactions avec les facteurs génétiques et environnementaux.
Sommaire
Arrière-plan
L’accessibilité des chromosomes est cruciale pour l’expression génétique et l’identité cellulaire, et des altérations peuvent provoquer l’apparition, la croissance et la propagation du cancer. Les variables épigénétiques qui régulent l’expression génétique, les interactions intercellulaires, la détermination de la lignée et la résistance au traitement peuvent être identifiées via une analyse d’enrichissement.
Comprendre les façons dont les facteurs épigénétiques interagissent avec les facteurs environnementaux et génétiques est crucial pour l’avancement de la biologie et du traitement du cancer. Il est essentiel d’étudier l’architecture de la chromatine dans les tumeurs, les changements dans l’accessibilité de la chromatine au cours des transitions cancéreuses majeures et le lien entre la disponibilité de la chromatine, les altérations génétiques et les modèles transcriptionnels.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont développé une carte multi-omique intégrée de 11 types de cancer basée sur les données de plus de 200 cas.
Plus d’un million de cellules provenant de cancers, notamment le cancer du côlon, l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), le mélanome de la peau, le carcinome de l’endomètre de l’utérus, le cancer de l’ovaire et la tumeur du sein, ont été examinées.
Le séquençage de la chromatine accessible à la transposase à noyau unique (snATAC-seq) et le séquençage d’ARN à noyau unique ou à cellule unique ont été réalisés. Les connexions entre la région chromatine accessible (ACR) et le gène ont été évaluées par corrélation.
La méthode d’interférence et de regroupement du réseau de régulation unicellulaire SCENIC a été utilisée pour décrire les gènes cibles des facteurs de transcription dans chaque cohorte de cancer afin de mieux comprendre les régulateurs transcriptionnels impliqués dans la formation du cancer et de trouver des liens réglementaires entre les facteurs de transcription (TF) et leurs gènes cibles, mentionnés dans comme le régulon.
Le clivage sous les cibles et la libération ont été réalisés dans la lignée cellulaire U251 GBM à l’aide d’un test de nucléase (CUT&RUN), profilant la liaison directe du facteur respiratoire nucléaire 1 (NRF1) aux promoteurs du gène cible.
Les programmes transcriptionnels impliqués dans les métastases ont été étudiés en comparant les scores d’accessibilité du motif TF dans les cellules primaires et métastatiques de quatre cancers distincts. L’activité du facteur de liaison 6 au GATA (GATA6) a été réduite dans les métastases de la PDAC à l’aide de modèles animaux génétiquement modifiés de la PDAC produits par la mutation KrasG12D et la délétion de la protéine 53 (Trp53) liée à la transformation.
Les chercheurs ont exploré des voies riches en régions chromatiniennes différentiellement accessibles (DACR), trouvées dans des échantillons de tumeurs métastatiques et primaires. Des caractérisations génomiques des mutations somatiques et des variations du nombre de copies (CNV) ont été réalisées sur 176 échantillons de tumeurs avec les données de séquençage de l’exome entier (WES) disponibles.
Pour l’analyse et la quantification des marqueurs d’intérêt, les images de spécimens ont été découpées en de nombreux segments, déconvoluées et fusionnées.
Résultats
L’étude a montré des facteurs épigénétiques liés aux transitions cancéreuses, dont certains sont apparus dans plusieurs tumeurs malignes tandis que d’autres étaient spécifiques à la maladie. L’apparition du cancer était liée à des voies épigénétiquement modifiées telles que la signalisation du TP53, de l’hypoxie et du facteur de nécrose tumorale (TNF), tandis que la transition métastatique était liée à la réponse aux œstrogènes, à la transition épithéliale-mésenchymateuse et à la jonction apicale.
Dans les cellules cancéreuses basiques et métastatiques, des voies significatives définies par des régions chromatiniennes différentiellement accessibles (DACR) impliquent un rôle dans les métastases. Au niveau de la cohorte, les principales voies enrichies en métastases étaient la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), la myogenèse, la jonction apicale et la réponse précoce aux œstrogènes.
Des amplificateurs associés aux gènes filamine B (FLNB), homéobox 1 (EN1), vimentine (VIM) et facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGFA) ont été trouvés dans la PDAC, démontrant une régulation épigénétique considérable.
L’expression d’oncogènes tels que le récepteur du facteur de croissance épithélial (EGFR), l’homologue de l’oncogène viral du sarcome de rat Ki-ras2 Kirsten (KRAS), l’homologue de l’oncogène viral de la leucémie érythroblastique aviaire v-erb-b2 2 (ERBB2), la caténine bêta 1 (CTNNB1), et le facteur de transition mésenchymateuse-épithéliale (MET) était lié à l’accessibilité des activateurs, indiquant une régulation épigénétique complexe de ces gènes.
Dans le cancer épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), l’EGFR présentait le plus grand nombre de connexions activateur-gène. Il existait une association substantielle entre l’accessibilité des activateurs et l’expression des gènes, indiquant une collaboration entre les facteurs épigénétiques et génétiques.
L’accessibilité des activateurs était plus fortement corrélée à l’expression du transcrit qu’à l’accessibilité du promoteur, montrant l’importance des activateurs dans le contrôle de l’expression des gènes. Une proportion significative des liaisons ACR-gènes se situaient entre les gènes et les zones amplificatrices, ce qui donne du crédit à la spécificité des tissus activateurs et du type de cancer dans le contrôle de l’expression des gènes.
Les chercheurs ont également exploré la relation entre les facteurs épigénétiques et génétiques dans les échantillons de tumeurs en effectuant des caractérisations génétiques des mutations somatiques et des variations du nombre de copies (CNV). Des corrélations entre les altérations épigénétiques et les mutations génétiques sont possibles au sein de voies particulières.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré un atlas de la régulation épigénétique tout au long des transitions cancéreuses dans 11 types de tumeurs. L’atlas fournit une image cohérente des types de cellules, des amplificateurs et promoteurs accessibles de manière variable, des gènes associés au cancer régulés épigénétiquement et des TF essentiels aux transitions clés du cancer.
Le travail met l’accent sur l’utilisation du TF comme indicateurs pronostiques et fournit des informations subtiles sur la biologie du cancer, telles que l’architecture épigénétique spécifique au cancer, les interactions entre les cellules normales et malignes et les transformations primaires en métastatiques au sein de la même lignée.
Les différences d’accessibilité à la chromatine entre les cancers principaux et métastatiques peuvent indiquer des approches permettant d’arrêter les transformations malignes. La dynamique spatio-temporelle de la décondensation de la chromatine et de la liaison de la machinerie transcriptionnelle est essentielle à la genèse, au développement et aux métastases du cancer, mais notre compréhension de celles-ci est actuellement limitée.
L’activité d’éléments régulateurs ou de facteurs de transcription liés à l’apparition, au développement et aux métastases du cancer, appelés facteurs épigénétiques, peut expliquer des voies tumorigènes jusqu’alors inconnues.