Les chercheurs et collaborateurs de l'UC Santa Barbara de Campus Biotech Spinoff Integrated Biosciences, ainsi que Harvard, MIT et Genomics Company Illumina Ventures utilisent l'optogénétique – l'utilisation de la lumière pour sonder les fonctions de tissu vivant – pour trouver des composés pour aider notre corps plus efficace à saigner en temps de soulignement physiologique. En utilisant une plate-forme optogénétique développée dans le laboratoire du biologiste synthétique Max Wilson à l'UCSB, ils ont déjà découvert des dizaines de molécules qui peuvent agir comme panéviraux et, en particulier, deux échafaudages chimiques qui pourraient servir de candidats de développement prometteurs dans l'espace antiviral dirigée par l'hôte.
« Nous avons fini par les tester sur Zika », a déclaré Wilson. « Et ils ont travaillé. RSV: Ils ont travaillé. Herpès: Ils ont travaillé. Et ils ont travaillé presque aussi bien que le traitement de pointe, mais ils n'étaient pas complètement optimisés. C'est donc très prometteur. »
Leurs recherches apparaissent dans la revue Cellule.
Réponse du stress intégré
La réponse intégrée au stress (ISR) est le mécanisme cellulaire que nous devons remercier de nous avoir aidés à nous adapter et de nous remettre des stress physiologiques que la vie nous lance. Des virus aux cancers, des carences en nutriments à la neurodégénérescence liée à l'âge, l'ISR met en mouvement des processus complexes visant à aider les cellules à survivre et à récupérer, ou, alternativement, à favoriser une mort programmée pour éliminer les cellules défectueuses et endommagées.
« C'est un réseau de signalisation incroyablement important », a déclaré Wilson. Et en effet, l'ISR agit comme un centre, prenant des signaux de stress et activant les réponses au besoin en codant pour des protéines spécifiques ou en déclenchant des changements dans l'expression des gènes. Les scientifiques connaissent depuis longtemps ce puissant mécanisme et son potentiel dans les applications biomédicales pour aider le corps à s'aider lui-même à se remettre d'une variété d'insultes. Cependant, la complexité du système rend difficile la réussite et avec précision de la puissance de l'ISR.
« Tout stress environnemental normal que vous mettez sur les cellules active plusieurs voies simultanément », a expliqué Wilson, « et il est donc très difficile d'étudier une réponse au stress à la fois. » De plus, pour générer ces réponses spécifiques, les cellules doivent être placées sous le stress, mais il devient alors difficile de déterminer si la réponse provient d'une voie ISR, ou si elle est due aux dommages subis par la cellule, ou à un autre effet de réparation ou de défaillance cellulaire. En plus de cela, les molécules qui activent la voie ISR appropriée doivent le faire sans être toxiques pour la cellule elle-même pour qu'ils soient thérapeutiquement efficaces.
Cependant, avec la plate-forme optogénétique développée dans le laboratoire de Wilson, qui utilise la lumière pour créer un « stress virtuel » sans réellement provoquer un traumatisme aux cellules, la biomédecine s'est beaucoup plus proche de la compréhension et de la maîtrise de l'ISR. Suivant des travaux antérieurs dans lesquels les chercheurs de l'UCSB ont pu activer avec une voie de « réponse au stress sans stress » impliquée dans la réponse immunitaire innée aux virus, cette collaboration a estimé qu'en identifiant cette voie, ils pouvaient dépister efficacement des centaines de milliers de petites molécules pour leur potentiel pour potentialiser les réponses du stress antiviral.
L'écran initial de 370 830 composés a abouti à environ 300 composés « présélectionnés » qui potentialisent sélectivement la mort cellulaire – c'est-à-dire amplifier la réponse au stress qui tue uniquement les cellules infectées afin qu'elles puissent être éliminées, ce qui réduit également la capacité du virus à se multiplier et à se propager. En plus de leurs tests in vitro réussis avec le zika, le virus respiratoire syncytial (RSV) et l'herpès, ils ont pu démontrer l'efficacité des composés in vivo sur un modèle de souris d'herpès oculaire. D'autres études seraient nécessaires pour valider et optimiser ces composés et mieux comprendre leurs mécanismes d'action.
L'idée de cette plate-forme de dépistage optogénétique est venue à Wilson au plus fort de la pandémie covide, lorsque son laboratoire a été fortement impliqué dans la réalisation de tests coiffés pour surveiller sa propagation dans la communauté.
« Et donc j'ai pensé à ce que le monde a besoin pour être mieux préparé pour la prochaine pandémie », a déclaré Wilson, dont l'approche innovante de la découverte de médicaments l'a amené à co-fonder les biosciences intégrées.
Et je suis arrivé à la conclusion que la seule chose qui a probablement de très bonnes chances de travailler serait des pan-antiviraux dirigés par l'hôte, parce que vous ne savez pas ce qu'est le virus jusqu'à trop tard et il faut trop de temps pour faire un vaccin. Nous avons donc besoin de molécules que les gens peuvent prendre qui nous rendent généralement mieux pour lutter contre les infections. «
Max Wilson, Université de Californie – Santa Barbara
Cette approche alimente la recherche que le laboratoire Wilson mène actuellement pour découvrir des composés qui peuvent nous aider à vieillir plus sainement. Le vieillissement affecte certaines de ces voies ISR, ce qui pourrait conduire à certaines des maladies qui se produisent plus tard dans la vie, notamment le diabète adulte, certains troubles neurodégénératifs et cancers. Chez Integrated Biosciences, l'équipe utilise désormais l'optogénétique pour interroger et trouver de petites molécules qui modulent plusieurs réseaux de signalisation conservés impliqués dans les maladies liées à l'âge. Cette nouvelle étude sert de preuve de concept solide mettant en évidence le potentiel de la plate-forme.
« Nous pensons que nous avons maintenant cette plate-forme vraiment excitante où nous pouvons comprendre comment une voie est déréglée dans une maladie particulière liée à l'âge en la sondant avec des outils optogénétiques et en fournissant la petite molécule qui corrige cette dérégulation de la voie, corrigeant ainsi la maladie.
« Je pense que nous ne faisons que gratter la surface de ce que l'optogénétique peut réaliser dans la découverte de médicaments », a ajouté Wilson. « Nous sommes ravis de voir si nous pouvons utiliser cette nouvelle approche pour apporter des traitements transformateurs jusqu'à la clinique. C'est le rêve. »
