Une nouvelle technique de profilage unicellulaire a cartographié pour la première fois les mutations génétiques pré-cancéreuses et leurs effets dans les tissus solides, dans une étude menée par des chercheurs du Weill Cornell Medicine et du New York Genome Center.
La recherche, publiée le 31 décembre dans Découverte du cancerdémontre une méthode pratique pour mesurer simultanément des mutations spécifiques de l'ADN et l'activité des gènes dans des milliers de cellules individuelles de tissus humains. Cette technique devrait être utile pour étudier les cellules précancéreuses et pourrait, à terme, guider la détection précoce du cancer et les thérapies préventives.
« Il s'agit d'une démonstration technologique qui ouvre de nombreuses nouvelles voies de recherche scientifique et nous permet même de commencer à réfléchir à des stratégies thérapeutiques », a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Dan Landau, professeur de médecine de la famille Bibliowicz et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center et de l'Englander Institute for Precision Medicine à Weill Cornell. Il est également un membre principal du New York Genome Center.
La présence étendue de cellules contenant des mutations aux côtés de cellules normales, généralement sans différence évidente entre elles, est connue sous le nom de mosaïcisme clonal. Maintenant reconnu comme une caractéristique courante du vieillissement humain, il survient lorsqu'une mutation « motrice » de l'ADN se produit dans une cellule, donnant à la cellule et à sa descendance – appelée clone – un léger avantage de croissance ou de survie, mais pas encore cancéreux.
Les chercheurs ont collaboré avec Mission Bio, Inc. pour développer une technologie appelée séquençage unicellulaire du génotype au phénotype (scG2P), qui leur a permis d'étudier le mosaïcisme clonal dans les tissus solides – des études antérieures se sont concentrées principalement sur le mosaïcisme dans les cellules sanguines. Les échantillons de tissus solides sont stockés de manière à rendre l’accès aux informations sur les mutations et l’activité génétique plus difficile. De plus, l’obtention d’une image précise du mosaïcisme des tissus solides nécessite généralement le profilage d’un plus grand nombre de cellules.
L’outil scG2P fonctionne de manière rapide et automatisée pour détecter avec sensibilité les mutations de nombreux gènes conducteurs, ainsi que l’activité des gènes clés de croissance et d’état cellulaire dans chaque cellule. Il peut effectivement déterminer comment certaines mutations entraînent une croissance et une survie cellulaire anormales.
L’équipe a utilisé le scG2P pour étudier des échantillons de tissus œsophagiens provenant de six personnes âgées. Ils ont découvert que plus de la moitié des plus de 10 000 cellules échantillonnées contenaient des mutations motrices clonales et que la plupart présentaient une mutation motrice unique dans un gène appelé ENCOCHE1qui contrôle normalement la maturation, l'identité, la division et la survie des cellules dans la muqueuse de l'œsophage et d'autres tissus épithéliaux du corps. Les lectures d'activité génétique suggèrent que ces ENCOCHE1 les mutations motrices induisent une prolifération clonale en altérant le développement cellulaire normal.
« Dans ENCOCHE1« Avec les clones mutants, un nombre relativement élevé de cellules restent coincées dans des stades de développement moins matures, où elles restent dans les tissus et continuent de se diviser, tandis que les cellules normales et matures se déplacent vers la surface des tissus et sont excrétées », a déclaré le premier auteur de l'étude, le Dr Dennis Yuan, chercheur postdoctoral au laboratoire de Landau.
Le deuxième gène de mutation pilote le plus courant dans les échantillons était TP53ce qui fait de la protéine p53 un suppresseur de tumeur crucial qui est inactivé dans de nombreux cancers. TP53-les clones mutants présents dans les échantillons présentaient une maturation altérée ainsi qu'une division cellulaire plus fréquente que les cellules normales.
Les résultats concordent avec l’une des idées centrales de la biologie du cancer : une seule mutation est généralement insuffisante pour provoquer une tumeur maligne et les cancers résultent d’une série de mutations, ce qui est de plus en plus courant à mesure que nous vieillissons.
Pouvons-nous cibler ces clones dans les tissus vieillissants pour prévenir le cancer ? Pouvons-nous identifier les types de mutations motrices les plus susceptibles de donner lieu à un cancer et qui méritent donc d’être traitées ? Ce sont des questions que se posent désormais les acteurs du terrain. »
M. Dan Landau, professeur de médecine de famille de Bibliowicz, auteur supérieur d'étude
