Dans un rapport récent publié dans Nature Medicine, des chercheurs ont présenté les premiers résultats de patients atteints de glioblastome récurrent (rGBM) traités avec des cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) chimérique bivalent, autologues et administrées par voie intrathécale ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le récepteur de l'interleukine-13. alpha 2 (IL13Rα2) dans un essai clinique de phase 1.
Étude: Cellules CAR T bivalentes intrathécales ciblant l'EGFR et l'IL13Rα2 dans le glioblastome récurrent : résultats intermédiaires de l'essai de phase 1. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Arrière-plan
Le GBM récurrent est un cancer du cerveau agressif et résistant au traitement, sans options thérapeutiques conventionnelles après la chimioradiothérapie. La survie globale (SG) médiane est inférieure à un an, ce qui indique qu'un traitement efficace constitue un besoin médical urgent et non satisfait en oncologie.
Malgré des options thérapeutiques limitées, les cellules T des récepteurs d'antigènes chimériques qui ciblent les antigènes spécifiques du GBM ont démontré une sécurité tolérable mais une faible efficacité chez les adultes.
L’hétérogénéité des antigènes tumoraux, le dysfonctionnement intrinsèque des lymphocytes T et les microenvironnements tumoraux immunosuppresseurs sont tous des exemples de mécanismes de résistance.
À propos du rapport
Dans le présent rapport, les chercheurs décrivent l’efficacité et la sécurité des cellules CART-EGFR-IL13Rα2 dans le traitement des patients rGBM recrutés dans un essai ouvert de phase 1 en cours.
Les chercheurs ont inclus six adultes présentant un glioblastome multifocal et progressif de type sauvage récurrent après radiothérapie, à l'exclusion de ceux qui ont reçu du bevacizumab dans les trois mois précédant le début de l'essai et de ceux atteints de tumeurs localisées du système nerveux central.
Ils ont utilisé une analyse d’immunofluorescence avant traitement pour détecter l’EGFR et l’IL13Rα2 dans des échantillons de cerveau. La date limite des données était le 2 février 2024, avec un suivi médian de 2,5 mois.
Trois patients ont reçu 1 × 107 cellules (niveau de dose 1), tandis que les autres ont reçu 2,5 × 107 cellules (niveau de dose 2) 17 à 35 jours après l'intervention chirurgicale entre le 14 juin 2023 et le 2 janvier 2024. Les principaux objectifs étaient la sécurité, dose maximale tolérée, toxicité limitant la dose (DLT) et événements indésirables.
Les objectifs secondaires comprenaient la proportion de patients traités, les échecs de fabrication, le taux de réponse objective (ORR), la durée de réponse, la survie globale (OS) et la survie sans progression (SSP).
L’équipe a obtenu des images d’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrales 24 à 48 heures après le traitement CAR T, quatre semaines plus tard et une fois par mois par la suite.
Ils ont collecté du liquide céphalo-rachidien (LCR) au départ et aux jours un, quatre, sept, 10, 14, 21 et 28 pour une évaluation pharmacocinétique par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR).
Ils ont évalué le syndrome de libération des cytokines (CRS) selon les directives de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) et la neurotoxicité en utilisant les critères du syndrome de neurotoxicité associé aux effecteurs immunitaires (ICANS).
Ils ont évalué la réponse au traitement à l’aide des normes mRANO (Modified Response Assessment in Neuro-Oncology).
Résultats
L'utilisation de cellules CART-EGFR-IL13Rα2 chez des patients cancéreux était associée à une neurotoxicité précoce, peut-être ICANS. Les six patients présentaient une taille réduite et un rehaussement de la tumeur, mais aucun ne satisfaisait aux critères de l'ORR. Les chercheurs ont identifié l’abondance des cellules CAR T et la libération de cytokines chez tous les patients et tous ont développé une neurotoxicité.
Le patient 1 a reçu un diagnostic de neurotoxicité de grade 2 après un traitement CAR, entraînant une désorientation, des nausées et une aphasie. L'Anakinra et la dexaméthasone ont amélioré son état neurologique.
Les chercheurs ont retiré chirurgicalement un nodule tumoral, révélant des altérations liées au traitement et des cellules gliales rares. Après deux mois, la maladie a progressé, pour laquelle le patient a reçu du bevacizumab et continue de rester en vie avec une OS de huit mois.
Le patient 2 présentait un développement tumoral rapide et une paralysie faciale, ce qui indiquait une neurotoxicité de grade 3. L’équipe a administré de l’anakinra et de la dexaméthasone comme traitements. Le deuxième jour, la masse tumorale a diminué sans intervention, montrant une pseudo-progression. Le patient a développé des symptômes d’hydrocéphalie, a nié avoir subi un shunt et est décédé cinq mois après avoir reçu une thérapie cellulaire CAR T.
Le patient 3, présentant une détérioration de la maladie leptoméningée et une diminution des performances, a développé une neurotoxicité de grade 3 et a reçu un traitement à l'anakinra et à la dexaméthasone.
Malgré les fluctuations de l'orientation et de la vigilance, le patient s'est rétabli au quatrième jour, est revenu à ses valeurs neurologiques de base d'avant le traitement en une semaine et continue d'avoir une maladie stable.
Le patient 4 a présenté une neurotoxicité significative et a reçu de la dexaméthasone, de l'anakinra et du tocilizumab, ce qui a entraîné un meilleur état mental et une restauration de la base neurologique d'avant traitement. Les foyers de rehaussement et les nodules périventriculaires du patient 4 ont diminué au niveau de traitement 2,0 et sont restés stables.
Le patient 5 a développé une progression tumorale multifocale et une neurotoxicité CAR de grade 2, qui s'est améliorée jusqu'au grade 1 le troisième jour. Il a développé une lassitude accrue, une faiblesse physique et une anorexie. La charge tumorale a diminué considérablement après un doublement de la dose de dexaméthasone.
Cependant, le patient est revenu avec davantage de léthargie, de fatigue et une prise orale insuffisante. Au jour 28, l’augmentation de la dose de stéroïdes a réduit la gravité du rehaussement irrégulier multifocal.
Suite à une injection cellulaire CAR T, le patient 6 a présenté un développement de tumeur dans le mésencéphale gauche et une hémiparésie sévère du côté droit. Il a souffert d’une aphasie qui s’est détériorée et d’une faiblesse accrue du côté droit, entraînant une hémiplégie totale.
Malgré le traitement par dexaméthasone et anakinra, une hémiparésie étendue persistait. Il a reçu du bevacizumab par voie intraveineuse dans le cadre de son traitement.
Les premières données chez l'homme démontrent l'innocuité et la bioactivité du traitement CART-EGFR-IL13Rα2 chez les individus atteints de GBM multifocal et résistant au traitement.
Le traitement a réduit la taille et le rehaussement de la tumeur, mais a entraîné une neurotoxicité aiguë précoce, contrôlable aux deux doses. Les résultats nécessitent une confirmation avec des échantillons plus grands et des suivis plus longs.
