Le mécanisme moléculaire derrière les raisons pour lesquelles les crises cardiaques peuvent varier en gravité en fonction de l'heure de la journée ont été découvertes par des chercheurs de Uthealth Houston, ouvrant potentiellement la voie à des traitements innovants qui s'alignent sur le rythme circadien naturel.
Les résultats de l'étude ont été publiés dans Nature.
Des recherches antérieures ont montré que la gravité des dommages cardiaques après un infarctus aigu du myocarde, ou une crise cardiaque, varie en fonction de l'heure de la journée, les attaques matinales entraînant des dommages plus importants et des résultats plus pires. Cependant, les raisons de ces variations sont restées claires.
« Si vous avez une crise cardiaque le matin, vous êtes plus susceptible d'avoir des arythmies mortelles, une insuffisance cardiaque, et vous êtes plus susceptible d'en mourir. La question que nous avons posée est «pourquoi?« , A déclaré Holger Eltzschig, MD, PhD, auteur principal et président et professeur du Département d'anesthésiologie, de soins intensifs et de médecine de la douleur à la McGovern Medical School à Uthealth Houston.
Les chercheurs ont identifié une interaction entre deux protéines, BMAL1 et HIF2A, comme le facteur clé sous-jacent aux différences du temps de la journée dans la gravité des lésions cardiaques après une crise cardiaque. BMAL1 est une protéine rythmique circadienne centrale, responsable de la régulation de processus biologiques tels que les cycles vedettes du sommeil, le métabolisme et la libération hormonale. HIF2A aide le corps à s'adapter à l'hypoxie – de faibles niveaux d'oxygène – en stimulant la production de globules rouges, en favorisant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et en améliorant la survie des cellules dans des conditions à faible teneur en oxygène.
Les crises cardiaques se produisent lorsque le flux sanguin vers le cœur est bloqué et que le muscle commence à mourir du manque d'oxygène. Les chercheurs ont découvert cette interaction entre BMAL1 et HIF2A régulé comment les cellules cardiaques chez la souris ont répondu à de faibles niveaux d'oxygène après une crise cardiaque, modulant la réponse du cœur à la blessure.
Dans l'étude préclinique, les chercheurs ont constaté que les crises cardiaques qui se sont produites vers 3 heures ont entraîné des dommages plus importants au cœur, y compris une plus grande taille d'infarctus et un risque accru d'insuffisance cardiaque. Les crises cardiaques qui se sont produites à 15 heures étaient moins graves, et le cœur était mieux en mesure de s'adapter à de faibles niveaux d'oxygène et de favoriser une guérison efficace.
La recherche a également révélé que les protéines BMAL1 et HIF2A ciblent un gène spécifique, l'amphiréguline (AREG), qui joue un rôle vital dans la régulation de l'étendue des dommages cardiaques tout au long de la journée. En ciblant la voie BMAL1 et HIF2A-AREG avec des médicaments, les chercheurs ont constaté qu'ils pouvaient offrir une protection significative au cœur, en particulier lorsque les traitements ont été chronométrés pour s'aligner sur la phase circadienne du corps.
Selon Eltzschig, les futurs essais cliniques doivent évaluer si l'alignement des traitements sur l'horloge interne de l'organisme peut améliorer les résultats des patients.
« Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour traiter les crises cardiaques en considérant le moment de l'administration du médicament», a déclaré Eltzschig, qui est John P. et Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair à la McGovern Medical School. »Nos résultats mettent en évidence le potentiel d'utiliser des médicaments ciblés vers ces protéines pour réduire la gravité des crises cardiaques lorsqu'ils sont administrés à des moments précis. De même, les patients subissant une chirurgie cardiaque peuvent bénéficier de tels médicaments, comme l'activateur de facteur inductible par l'hypoxie Vadadustat, lorsqu'ils sont administrés avant leur opération. «
L'équipe de recherche comprenait Kuang-Lei Tsai, PhD, professeur adjoint, et Tao Li, PhD, chercheur postdoctoral et co-premier auteur, du Département de biochimie et de biologie moléculaire à la McGovern Medical School. En utilisant la microscopie cryo-électron à haute résolution, ils ont pu révéler les interactions structurelles détaillées entre BMAL1 et HIF2A pour soutenir le développement de médicaments futurs ciblant le complexe BMAL1-HIF2A. Ce travail a fourni la première preuve moléculaire directe de leur formation complexe et a offert des informations critiques qui pourraient guider le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, a déclaré Eltzschig.
L'auteur premier et correspondant a été Wei Ruan, MD, PhD, professeur adjoint d'anesthésiologie, de soins intensifs et de médecine de la douleur à la McGovern Medical School.
D'autres co-auteurs de Houston UThealth incluent Inhyuk Bang, PhD; Wankun Deng, PhD; Xinxin MA, MD; Cong Luo, MD, PhD; Fang Du, MD, PhD; Seung-hee yoo, PhD; Boyun Kim, PhD; Jiwen Li, MD, PhD; Xiaoyi Yuan, PhD; Katherine Figarella, PhD; Yu A. An, MD, PhD; Yafen Liang, MD; Matthew Deberge, PhD; Dongze Zhang, MD; Zhen Zhou, PhD; Yanyu Wang, PhD; Ragini Nair; Jagat Narula, MD, PhD; Zhongming Zhao, PhD, MS; Alemayehu A. Gorfe, PhD; Wang yin-ying, PhD. Les autres co-auteurs comprennent: Jaewoong Lee, PhD, Yale University School of Medicine. Joshua M. Gorham; Christine E. Seidman, MD; Jonathan G. Seidman, PhD; et Sary F. Aranki, MD; Harvard Medical School. Lei Li, PhD, Shenzhen Bay Laboratory, Chine. Jochen D. Muehlschlegel, MD, MBA, Johns Hopkins Medicine.
