Des chercheurs de Helmholtz Munich, de la Faculté de médecine de l’Université de Heidelberg, du Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD) et de l’Université technique de Munich (TUM), ont identifié un mécanisme jusqu’alors inconnu qui peut entraîner la cachexie cancéreuse – un processus de fonte dans le corps qui affecte principalement les tissus musculaires et adipeux. Un rôle central est joué par une protéine sécrétée par les tumeurs, appelée ADAMTSL4 : elle active localement la voie de signalisation TGF-β dans les tissus musculaires et adipeux, déclenchant ainsi un programme catabolique. Les résultats identifient ADAMTSL4 comme une nouvelle cible potentielle pour de futures thérapies contre la cachexie cancéreuse. Les chercheurs publient aujourd’hui leurs résultats dans Cancer Discovery, une revue de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.
De nombreux patients atteints de cancer perdent beaucoup de poids au cours de leur maladie. Ce n’est pas seulement parce qu’ils mangent moins. Au contraire, les tumeurs peuvent déclencher activement des processus d’atrophie dans le corps. Ces processus affectent principalement les tissus musculaires et adipeux. La cachexie cancéreuse affaiblit encore davantage les patients et complique souvent le traitement : les patients répondent souvent moins bien aux thérapies et connaissent une qualité de vie réduite. Bien que la cachexie cancéreuse contribue considérablement au fardeau de la maladie, il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique approuvé.
Sommaire
Niveaux élevés d’ADAMTSL4 chez les patients cachectiques atteints d’un cancer colorectal et du poumon
Nous voulions mieux comprendre quels signaux de la tumeur déclenchent la dégradation des tissus musculaires et adipeux. »
Dr Mauricio Berriel Diaz, dernier auteur de l’étude et chef du groupe de recherche, Institut du diabète et du cancer (IDC), Helmholtz Munich
L’équipe s’est concentrée sur ADAMTSL4, une protéine libérée par les cellules tumorales. Dans plusieurs modèles murins de cachexie cancéreuse, les chercheurs ont découvert des taux élevés d’ADAMTSL4 dans le sang. Des niveaux plus élevés d’ADAMTSL4 étaient également associés à une perte de poids plus importante et à une cachexie plus prononcée chez les patients atteints d’un cancer colorectal et du poumon.
Pour vérifier si ADAMTSL4 est effectivement impliqué dans le développement de la cachexie, l’équipe a spécifiquement modifié la quantité de protéine dans les cellules tumorales de souris. Lorsqu’ils ont arrêté la production d’ADAMTSL4 dans les cellules tumorales qui induisent normalement la cachexie, les animaux ont perdu beaucoup moins de masse musculaire et grasse. À l’inverse, lorsque les chercheurs ont augmenté la production d’ADAMTSL4 dans des cellules tumorales qui ne provoquent pas autrement de cachexie, ces cellules ont formé des tumeurs induisant la cachexie. « Cela nous a permis de montrer qu’ADAMTSL4 n’est pas simplement associé à la cachexie, mais peut activement piloter le processus », explique le Dr Juliano Machado, premier auteur de l’étude et postdoctorant à l’IDC.
ADAMTSL4 active localement la voie de signalisation TGF-β
Dans l’étape suivante, l’équipe a étudié comment ADAMTSL4 exerce cet effet. Ils ont découvert que la protéine n’active pas directement la dégradation des tissus musculaires et adipeux, mais agit plutôt via une voie de signalisation connue. À la surface des cellules musculaires, le TGF-β1 – un messager important pour le remodelage cellulaire et tissulaire – est initialement présent sous une forme inactive. ADAMTSL4 se lie à un composant de ce complexe dormant et libère ainsi le TGF-β1 actif. Cela active ensuite les voies de signalisation qui favorisent la dégradation des protéines dans les cellules musculaires et améliorent la dégradation des graisses dans les adipocytes.
Ce mécanisme est particulièrement intéressant pour le développement de thérapies potentielles car le blocage direct du TGF-β est un défi thérapeutique. La voie de signalisation remplit de nombreuses fonctions importantes dans le corps ; l’inhibition systémique pourrait donc être associée à des effets secondaires considérables. ADAMTSL4 pourrait offrir une solution à ce dilemme : la protéine est sécrétée par les tumeurs, est élevée en cas de cachexie et semble activer le TGF-β localement dans les tissus affectés. « Au lieu de bloquer systématiquement le TGF-β lui-même, nous pourrions à l’avenir essayer d’inhiber spécifiquement un facteur tumoral en amont – ADAMTSL4 », explique le professeur Stephan Herzig, directeur de l’IDC. « Cela fait d’ADAMTSL4 une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anti-cachectiques. »
Enquête plus approfondie sur ADAMTSL4 en tant que cible thérapeutique potentielle
Dans le même temps, Berriel Diaz souligne que la cachexie cancéreuse n’est pas un processus uniforme : « Il est peu probable que les niveaux d’ADAMTSL4 soient également élevés chez tous les patients ; la régulation de l’appétit, les processus inflammatoires et d’autres facteurs tumoraux peuvent également jouer un rôle. Les résultats suggèrent donc également des stratégies thérapeutiques personnalisées : à l’avenir, il pourrait être possible d’identifier des patients présentant des taux élevés d’ADAMTSL4 pour lesquels un blocage ciblé de cette voie de signalisation pourrait être particulièrement utile.
« Les résultats fournissent une base pour étudier plus avant ADAMTSL4 en tant que cible thérapeutique », conclut Berriel Diaz. « Pour l’avenir, il sera important de déterminer si l’inhibition ciblée de ce facteur peut ralentir la perte de tissu musculaire et adipeux dans la cachexie cancéreuse. »
Le « M1 Cachexia Center » réunira la recherche sur la cachexie cancéreuse de Munich
Avec la « M1 Munich Medicine Alliance », un nouveau consortium est en train d’être créé pour rassembler la recherche biomédicale de haut niveau à Munich. Lors de son premier cycle de financement « Innovations pour les patients », les chercheurs de Helmholtz Munich – en collaboration avec des partenaires cliniques de l’Université technique de Munich (TUM) et de l’Université Ludwig Maximilian de Munich (LMU) – ont obtenu un financement substantiel pour établir le « Centre M1 Cachexia ». Le centre fournit un cadre important pour développer de nouvelles approches thérapeutiques de la cachexie cancéreuse, un effort auquel la présente étude contribuera.
