Un groupe de recherche dirigé par le Dr Soichi Sano, chargé de cours spécialement nommé au Département de médecine cardiovasculaire de la Graduate School of Medicine de l’Université métropolitaine d’Osaka, a révélé que les hommes atteints de perte de mosaïque hématopoïétique du chromosome Y (mLOY) – c’est-à-dire les hommes avec une augmentation, dans le sang, des cellules qui ont perdu le chromosome sexuel mâle — ont un plus mauvais pronostic d’insuffisance cardiaque en raison de la progression de la fibrose dans le cœur. De plus, dans des expériences utilisant des souris, qui, comme les humains, ont un taux de mortalité accru avec l’âge, ils ont constaté que la présence de mLOY provoque une surproduction de substances favorisant la fibrose, ce qui conduit à la progression de la fibrose cardiaque, un mécanisme directement lié à un pire pronostic pour l’insuffisance cardiaque.
Les humains ont des chromosomes sexuels X et Y, la combinaison XY étant masculine et XX étant féminine. Cependant, à mesure que les hommes vieillissent, ils perdent leur chromosome Y, principalement dans les cellules sanguines. C’est ce qu’on appelle la perte en mosaïque du chromosome Y dans le sang (mLOY). Le mLOY hématopoïétique est connu pour augmenter avec l’âge et la consommation de tabac ; il est détectable chez 40 % des hommes de 70 ans et 57 % des hommes de 93 ans, selon la méthode de mesure. On constate que les hommes atteints de mLOY vivent une vie plus courte que les hommes sans mLOY, et on pense qu’ils sont plus sujets à la maladie d’Alzheimer, aux tumeurs solides telles que le cancer de la prostate et du côlon, aux crises cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux.
Un groupe de recherche dirigé par le Dr Soichi Sano, chargé de cours spécialement nommé au Département de médecine cardiovasculaire de la Graduate School of Medicine de l’Université métropolitaine d’Osaka, a analysé les données des participants à la UK Biobank pour déterminer la relation statistique entre le mLOY et l’insuffisance cardiaque. Les résultats ont montré qu’une augmentation de 1 % du taux de mLOY entraînait une augmentation de 1,0054 fois de la mortalité due aux maladies cardiovasculaires. De plus, pour mLOY > 40 % (ce qui signifie que le pourcentage de cellules sans le chromosome Y est supérieur à 40 %), le taux de mortalité due aux maladies cardiovasculaires est 1,31 fois plus élevé, et dans cette catégorie, le taux de cardiopathie hypertensive est 3,48 fois plus élevé, le taux d’insuffisance cardiaque est 1,76 fois plus élevé (le taux d’insuffisance cardiaque congestive est 2,42 fois plus élevé) et le taux d’anévrisme et de dissection aortique est 2,76 fois plus élevé.
Cependant, puisque cette analyse ne peut pas déterminer si mLOY est une cause directe de maladie cardiovasculaire, l’équipe de recherche a mené des expériences sur des souris pour vérifier toute relation causale entre les deux. Les résultats d’une expérience au cours de laquelle des souris ont développé une insuffisance cardiaque ont montré que les souris dont seules les cellules sanguines avaient perdu le chromosome Y (souris mLOY) présentaient une insuffisance cardiaque pire que les souris transplantées avec des cellules souches hématopoïétiques dont le chromosome Y n’avait pas été retiré (souris témoins) . Ce résultat prouve la relation causale entre mLOY et l’insuffisance cardiaque.
Par la suite, l’équipe a émis l’hypothèse que l’activation excessive des fibroblastes observée dans le modèle d’insuffisance cardiaque de la souris mLOY était due à certaines cellules sanguines qui n’avaient pas le chromosome Y agissant sur les fibroblastes, alors ils ont ensuite étudié les différences dans la fonction des cellules sanguines avec et sans le chromosome Y. En cas d’insuffisance cardiaque, les leucocytes s’accumulent dans le cœur endommagé, ce qui entraîne une inflammation et une fibrose. Par conséquent, les chercheurs ont retiré les cœurs de chacune des souris mLOY et témoins souffrant d’insuffisance cardiaque, ont séparé les cellules à l’aide d’une enzyme et ont collecté les leucocytes accumulés dans les cœurs. Ensuite, ils ont analysé les différences de propriétés des leucocytes avec et sans le chromosome Y.
Les résultats de l’expérience ont montré que parmi les macrophages cardiaques, un type de cellule immunitaire classé comme globules blancs, ceux sans chromosome Y produisaient plus de substances qui agissaient et activaient les fibroblastes que les macrophages normaux. Ces résultats suggèrent que les macrophages cardiaques dépourvus du chromosome Y favorisent la fibrose.
L’équipe a également étudié comment l’activation des fibroblastes par les macrophages mLOY affecte la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque. Les résultats ont révélé un mécanisme par lequel les macrophages mLOY sont impliqués dans la surproduction de TGFβ1, une molécule effectrice clé dans le processus de fibrose, et activent les fibroblastes. Cette constatation suggère que mLOY a un effet significatif sur l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque.
La fibrose tissulaire est associée de manière significative à l’insuffisance cardiaque sévère, à la fibrose pulmonaire et à l’insuffisance rénale, qui sont les principales causes de décès chez les personnes âgées. Dans cette étude, nous avons constaté que mLOY favorise la fibrose non seulement dans le cœur mais également dans d’autres organes, notamment les poumons et les reins. Actuellement, des essais cliniques utilisant des agents antifibrotiques sont menés pour traiter des maladies liées à la fibrose telles que l’insuffisance cardiaque, la pneumonie interstitielle idiopathique et le cancer. Comprendre le statut mLOY des patients pourrait permettre la détection de groupes à haut risque pour certaines maladies, contribuant ainsi à de meilleures décisions de traitement à l’avenir. »
Dr Soichi Sano, chargé de cours spécialement nommé au Département de médecine cardiovasculaire, École supérieure de médecine, Université métropolitaine d’Osaka
En ce qui concerne les recherches futures, le Dr Sano a expliqué : « Il n’y a qu’un nombre limité de gènes présents sur le chromosome Y, dont la plupart ne sont exprimés que dans les cellules germinales, et dont seuls quelques-uns sont exprimés dans les cellules sanguines. Nos futures études visent pour clarifier quels gènes supprimés par mLOY sont associés à une aggravation de l’insuffisance cardiaque et de la fibrose. »
