Une équipe de chercheurs du San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget, Milan), dirigé par Nadia Coltella et Luigi Naldini, a dévoilé une stratégie puissante pour rajeunir l'efficacité de la thérapie cérébrale T plus létale et du traitement du récepteur des antigènes chimériques. Les résultats, publiés dans Médecine translationnelle scientifiqueSoulignez comment la thérapie génique ciblant les cytokines stimulantes immunitaires au microenvironnement tumoral (TME) et permettant leur diaphonie privée avec des cellules CAR-T restaure non seulement l'activité du tueur de CAR-T, mais aussi stimuler une réponse immunitaire plus large qui inhibe la croissance tumorale et étend la survie de l'hôte dans les modèles de glioblastome préclinique.
L'étude s'appuie sur le développement préalable du laboratoire de Naldini d'une stratégie de thérapie génique qui exploite le génie génétique des progéniteurs hématopoïétiques pour générer une progéniture de monocytes / macrophages qui libèrent sélectivement leur charge utile stimulante immunitaire lors de l'infiltration d'une tumeur. Cette stratégie a été apportée à ses premiers tests cliniques humains en tant que traitement autonome du glioblastome par la Biotech Company Genenta Science, un spin-off de l'Institut de San Raffaele maintenant répertorié sur le Nasdaq.
« Des tumeurs solides comme le glioblastome ont été notoirement difficiles pour les cellules CAR-T pour pénétrer et contrôler », explique le Dr Rossari, premier auteur de l'œuvre, « en reprogrammant une population de macrophages infiltrant des tumeurs pour fournir des cytokines directement dans la tumeur, nous avons transformé le TME d'immunosupressant et s'approvisionner dans les cellules immunitaires, permettant ainsi aux cellules de la tumeur à l'attaque, à s'approvisionner, à s'accumuler des cellules immunitaires, ainsi cellules. «
Les cellules CAR-T ont montré des résultats transformateurs dans les cancers du sang mais ont lutté dans des tumeurs solides en raison du TME hostile et immunosuppresseur. La stratégie de l'équipe conduit à la libération sélective de deux cytokines au sein du TME: l'interféron-α (IFN-α), un stimulateur immunitaire pléiotrope qui contrecarre les indices immunitaires locaux et applique la présentation de l'antigène et l'activité des effecteurs immunitaires, et un mutant ingéré de l'interleukin-2 qui ne peut pas activer les couverts de la mutilation de la mutation cambat spécifiquement de l'effecteur administré engagé dans la lutte contre la tumeur.
« Le« diaphonie »privé entre les macrophages génétiquement modifiés et les cellules automobiles établies dans le TME garantit que les stimulants immunitaires n'agissent que si nécessaire, en épargnant le reste du corps de la toxicité systémique, et spécifiquement sur les cellules cibles pertinentes impliquées dans l'attaque tumorale, empêchant à nouveau les dommages collatéraux et les effets aberrants, explique le Dr Alvisi, Co-First auteur de l'étude.
Dans un modèle de glioblastome de souris qui imite la pathologie et les barrières immunologiques observées chez les patients humains, les cytokines ciblées ont sauvé l'activité des cellules CAR-T qui, données seules, étaient inefficaces – comme le montrent principalement les essais cliniques. À leur tour, les cellules de voiture secrètes sont désormais synergisées avec la livraison des cytokines, améliorant considérablement leur effet sur le retard de la croissance tumorale et l'extension de la survie de la souris. Étonnamment, même les tumeurs avec seulement une fraction de cellules exprimant l'antigène B7-H3 ciblé par la voiture ont été efficacement contrôlées, indiquant l'engagement des cellules T endogènes au-dessus du CAR-T pour lutter contre la tumeur.
« Nous avons observé non seulement la réactivation des cellules CAR-T, mais également le recrutement des propres cellules T de l'hôte contre une gamme plus large d'antigènes tumoraux », explique le Dr Nadia Coltella, auteur de co-corresponding senior. « Ce phénomène, connu sous le nom de propagation antigénique, dépendait principalement de l'activité IFN-α dans le TME et est une caractéristique clé pour créer une immunité efficace car elle peut surmonter l'évasion immunitaire par les tumeurs ciblées uniquement par un seul antigène par les cellules CAR-T. »
« Ce travail représente une autre étape importante dans notre engagement d'une décennie à développer une nouvelle stratégie de thérapie génique et cellulaire efficace contre les tumeurs, comme nous avons pu le faire pour plusieurs maladies génétiques tout au long de la vie de notre institut », ajoute Luigi Naldini, directeur de SR-Tiget et professeur à Università Vita-Santed San Raffaele. « The tumor-targeted IFN-α delivery strategy is already being evaluated as stand-alone treatment in a first-in-human phase 1/2a trial on the most aggressive type of glioblastoma (Temferon trial) led by the biotech company Genenta Science. The study has shown feasibility, safety, biological activity in reprogramming the TME and early but promising indication of therapeutic benefit, albeit limited by the small number of treated patients and the La conception d'une étude de phase 1.
Cette étude a également été soutenue par l'Association italienne pour la recherche sur le cancer (AIRC), la Fondation Louis-Jeantt à travers le prix Jeantt-Collen pour la médecine translationnelle à Luigi Naldini, et un contrat de recherche de Genta Sciences.
