Nouvelle stratégie de topologie informatique pour identifier les médicaments existants pour le traitement du COVID-19

Des chercheurs de la Chaire internationale ESI de l’Université CEU Cardenal Herrera (CEU UCH) et du Groupe ESI viennent de publier dans la revue scientifique Pharmaceutics une nouvelle stratégie de topologie computationnelle pour identifier les médicaments existants qui pourraient être appliqués pour traiter le COVID-19 sans attendre la recherche et phases d’essais cliniques nécessaires au développement d’un nouveau médicament. Ce modèle mathématique applique l’analyse des données topologiques de manière pionnière afin de comparer la structure tridimensionnelle des protéines cibles de médicaments connus aux protéines du coronavirus SARS-CoV-2 telles que la protéine NSP12, une enzyme chargée de répliquer l’ARN viral.

Ce type d’analyse nécessite de comparer un grand nombre de paramètres, c’est pourquoi il est nécessaire d’appliquer des techniques de calcul avancées telles que celles que nous développons à la Chaire ESI-CEU, que nous appliquons à des domaines très divers : de la conception de nouveaux matériaux, à la optimisation des processus de fabrication. Maintenant, nous avons utilisé nos connaissances pour relever le défi posé par la pandémie, pour trouver des traitements connus qui peuvent être efficaces pour traiter le COVID-19 le plus rapidement possible en comparant, pour la première fois, la structure topologique des protéines. »

Antonio Falcó, directeur de la Chaire ESI-CU

Innovation dans le repositionnement de la médecine

Même si d’autres groupes de recherche ont appliqué des méthodes de calcul pour repositionner les médicaments pour traiter le COVID-19, le chercheur de la Chaire ESI Joan Climent souligne que « nous sommes le premier groupe au niveau international à appliquer les dernières avancées en matière d’analyse de données topologiques (TDA), qui est utilisé pour étudier les propriétés des corps géométriques, pour analyser les géométries biologiques dans le cadre du repositionnement de la médecine. Notre point de départ est l’idée que les médicaments connus qui agissent contre une certaine protéine comme cible thérapeutique peuvent également agir contre d’autres protéines qui ont un triple structure dimensionnelle avec un degré élevé de similitude topologique ».

Dans le cas du COVID-19, on sait que la protéine NSP12, une ARN polymérase qui dépend de l’ARN et est en charge de la réplication de l’ARN viral dans les cellules hôtes, est l’une des cibles pharmacologiques les plus intéressantes et les plus prometteuses. « Les médicaments qui sont efficaces contre les protéines avec une structure topologique tridimensionnelle très similaire à la protéine NSP12 du SARS-CoV-2 pourraient également être efficaces contre cette protéine. »

Seize médicaments sur 1 825 analysés

L’étude de la Chaire ESI-CEU, publiée dans Pharmaceutics, a porté sur les 1 825 médicaments approuvés par la FDA, l’American Food and Drug Administration. Selon le référentiel de la Drug Bank, ces médicaments sont connectés à 27 830 structures protéiques. Dans la première phase de cette analyse de masse, les chercheurs ont comparé la structure topologique de ces milliers de protéines disponibles dans la Protein Data Bank avec les 23 protéines du coronavirus SARS-CoV-2. Il s’est avéré qu’il y avait trois protéines virales avec des similitudes topologiques très significatives avec les structures protéiques cibles de médicaments connus : la protéase virale 3CL, l’endoribonucléase NSP15 et l’ARN polymérase ARN-dépendante NSP12.

Avec cette méthodologie, parmi les 1 825 médicaments approuvés par la FDA, l’équipe de recherche a pu identifier 16 médicaments agissant contre ces trois protéines comme cible thérapeutique. Parmi ces 16 médicaments figurent la rutine, un flavonoïde qui inhibe l’agrégation plaquettaire ; la dexaméthasone, un glucocorticoïde qui agit comme anti-inflammatoire et immunosuppresseur ; et le vémurafénib, un inhibiteur de kinase adapté aux patients adultes atteints de mélanome. Ces médicaments désormais identifiés, ils devront désormais faire l’objet d’études cliniques in vitro et in vivo pour confirmer l’éventuelle efficacité détectée par le modèle mathématique et déterminer la meilleure combinaison d’entre eux pour traiter les symptômes provoqués par le COVID-19. La dexaméthasone est actuellement l’un des médicaments les plus utilisés qui a le plus de succès dans le traitement de la maladie COVID-19 avancée.

Nouvelle variante et futures pandémies

Les auteurs de l’étude, tous chercheurs de la Chaire ESI-CEU, soulignent également l’utilité future de cette nouvelle stratégie de repositionnement des médicaments : « Si l’on considère que la moitié de ces nouveaux variants de virus ont des gènes modifiés qui codent la protéine Spike, cette technique peut être utile pour repositionner de nouveaux médicaments en fonction des changements de la structure des protéines dans les nouvelles variantes. De plus, cette stratégie pourrait être appliquée à la fois au coronavirus SARS-CoV-2 et à ses nouvelles variantes, ainsi qu’à tout nouveau virus pouvant apparaître dans l’avenir, en identifiant leurs protéines et en comparant leur structure topologique à celle des protéines cibles des médicaments connus, en utilisant cette même stratégie.

Les chercheurs qui ont réalisé cette étude sont, avec le directeur de la Chaire Antonio Falcó Montesinos, et Joan Climent Bataller, du Département de Production et Santé Animales de la CEU UCH, Raúl Pérez Moraga, Jaume Forés Martos et Beatriz Suay García, du Département de Mathématiques, Physique et Informatique de la CEU UCH, et Jean Louis Duval, de la multinationale française ESI Group, partenaire de la CEU UCH dans la Chaire internationale ESI-CEU.