Le nombre croissant de cas de démence est l’un des plus grands défis pour les systèmes de santé publique, mais nous n’avons toujours pas de remède pour cette maladie. Les controverses ont gâché la science de la maladie d’Alzheimer au cours de l’année écoulée, ce qui signifie que l’accès à des traitements efficaces semble plus éloigné que jamais. Avons-nous besoin d’améliorer notre compréhension de la maladie d’Alzheimer avant de pouvoir la guérir, voire la prévenir ?
Malgré le fait que la prévalence de la maladie d’Alzheimer augmente, avec 6 millions de cas aux États-Unis seulement, qui devraient atteindre 13 millions d’ici 2050, les scientifiques ne savent toujours pas comment la maladie se manifeste pour provoquer les symptômes qu’elle provoque.
La pensée actuelle est basée sur l’idée que certaines formes d’une protéine appelée bêta-amyloïde s’agglutinent entre les neurones du cerveau d’une manière qui altère la mémoire et provoque les symptômes de la maladie d’Alzheimer.
Ce modèle a été confirmé pour la première fois en 2006 avec un article publié dans
Sommaire
Controverse sur la science existante
Ceci est resté le modèle prédominant de la façon dont la maladie d’Alzheimer se développe, malgré une compréhension limitée des causes sous-jacentes, à la fois génétiques et environnementales.
Ensuite, une enquête publiée dans Science en juillet 2022 a allégué que certaines images avaient été manipulées dans l’article publié en 2006.
L’article original fait actuellement l’objet d’une enquête menée par l’équipe éditoriale de Nature, qui promet une réponse éditoriale aux allégations en temps voulu. À ce jour, le papier a été
Quel que soit le résultat de l’enquête, il ne fait aucun doute que l’article a été très influent dans la science de la maladie d’Alzheimer et a eu un impact sur la recherche future sur les traitements.
Cependant, ce n’était pas la seule controverse à avoir frappé la science de la maladie d’Alzheimer l’année dernière. Le Dr Matthew Schrag, neuroscientifique et médecin à l’Université Vanderbilt, qui a tiré la sonnette d’alarme sur les images de l’article, l’a fait après avoir été approché par les avocats de deux éminents neuroscientifiques.
Le médicament est actuellement à l’essai et la société affirme qu’il améliore la cognition en réparant une protéine qui peut bloquer les dépôts cérébraux de bêta-amyloïde.
Sur la base de l’enquête du Dr Schrag sur les images, il a été demandé que les essais soient interrompus par le biais d’une pétition adressée à la Food and Drug Administration (FDA). La société a également fait l’objet d’une enquête du ministère américain de la Justice, a révélé Reuters en juillet 2022.
Bien que la FDA n’ait pas interrompu le procès, Reuters a rapporté que les actions de la société avaient chuté de 30 % après le lancement de l’enquête criminelle. En janvier 2023, Cassava Sciences a publié des résultats de mi-essai sans chiffres significatifs, qui étaient mitigés. On s’attend à ce qu’ils publient d’autres résultats au cours des 2 prochaines années.
Schrag avait également été franc au sujet de l’approbation accélérée par la FDA du médicament contre la maladie d’Alzheimer Aduhelm en juin 2021, qui prétend améliorer la cognition en éliminant la bêta-amyloïde.
Parmi les diverses polémiques et les va-et-vient entre avocats, sociétés de biotechnologie, FDA ou encore ministère de la Justice américain, il est un groupe qui n’est pas mieux loti : les malades d’Alzheimer.
Ce point a été poussé plus loin quand, en janvier 2023, la FDA n’a pas approuvé le médicament contre la maladie d’Alzheimer de la société pharmaceutique Eli Lilly.
Cela a soulevé la question suivante : quelle est la prochaine étape pour trouver un traitement pour une maladie débilitante dont la prévalence ne fera qu’augmenter dans les années à venir ?
Pourquoi est-il si difficile d’obtenir des données claires ?
Premièrement, il était important de réfléchir à la conception des essais pour les traitements contre la maladie d’Alzheimer, a déclaré le professeur Bruce Albala, directeur du Centre de recherche clinique responsable de la supervision et de la mise en œuvre des essais cliniques à l’UC Irvine, en Californie, dans un e-mail à Nouvelles médicales aujourd’hui.
« L’un des plus grands défis pour faire avancer le développement de traitements pour la maladie d’Alzheimer a été d’identifier, de recruter et de retenir les patients appropriés », nous a-t-il dit.
« De plus, la durée des études est assez longue et dure des années. En effet, tout traitement destiné à ralentir la progression de la maladie dépend du temps pendant lequel le groupe témoin de traitement non traité ou habituel montre une aggravation de sa mémoire et de ses activités quotidiennes par rapport à ceux recevant le médicament expérimental », a déclaré le professeur Albala a expliqué.
Les différences entre la façon dont la maladie se manifeste chez différents patients compliquent également les choses, a-t-il déclaré : « De plus, parce que l’aggravation de la maladie d’Alzheimer non héréditaire, plus tard dans la vie est relativement lente, elle nécessite un grand nombre de participants, dans les centaines supérieurs. , pour montrer une différence significative entre ceux qui prennent le médicament expérimental et ceux qui ne le reçoivent pas (c’est-à-dire les témoins).
Kath Intson, PDG de Varient – une start-up de médecine de précision – et doctorante à l’Université de Toronto au Canada ont convenu que les conceptions des essais devaient être analysées pour déterminer pourquoi ils ne donnaient pas les résultats escomptés.
Elle a souligné que le fait de ne pas stratifier des groupes de patients potentiellement différents pourrait affecter les résultats. Elle a dit MNT dans une interview:
« Avec cet essai Eli Lilly qui a développé ce nouveau médicament contre la maladie d’Alzheimer [Donanemab]les critères d’exclusion de l’essai concernaient les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui avaient pris des inhibiteurs de l’acétylcholine estérase, mais ce que cela nous dit [is] que la population de patients pour laquelle ils sélectionnent n’a pas trouvé de soulagement avec les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase, qui sont généralement associés à une amélioration de la cognition et de la fonction. Donc déjà, vous savez, dans le cadre de la conception de l’essai, nous examinons une population qui prend de l’acétylcholine [and] résistant au traitement estérase.
« Et c’est vraiment intéressant, car il existe probablement certains sous-types qui répondent au traitement par les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase, et, et ce ne sont peut-être pas les mêmes sous-types qui répondent à [Eli] Le donanemab expérimental de Lilly », a-t-elle ajouté.
Les deux ont également souligné que l’essai des médicaments sur des patients déjà symptomatiques signifiait que l’impact des médicaments était potentiellement limité car des lésions cérébrales s’étaient déjà produites.
Le Dr Ramit Ravona-Springer, psychiatre gériatrique et directeur de la clinique de la mémoire psychogériatrique au Sheba Medical Center, en Israël, était d’accord avec cela.
Elle a dit MNT: « Une autre raison peut être que, jusqu’à récemment, la plupart des essais cliniques étaient menés chez des personnes qui exprimaient déjà cliniquement la démence. C’est-à-dire qu’ils étaient chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée. Et c’est peut-être qu’il est trop tard, alors que le cerveau est déjà submergé par la pathologie.
« Et donc peut-être devrions-nous même aller plus tôt que les récents procès. [These] des essais récents ont été menés chez des patients atteints de troubles cognitifs légers, c’est-à-dire [the] stade précédant la démence – et chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer très légère, mais peut-être que si nous savions qui était le bon candidat et que nous pouvions intervenir encore plus tôt, alors nous verrions des effets encore plus importants », a-t-elle ajouté.
Besoin d’une meilleure science fondamentale
Pour ce faire, les chercheurs devaient trouver des moyens de détecter plus tôt la maladie d’Alzheimer, a déclaré le Dr Ravona-Springer :
« Ainsi, les outils de dépistage actuellement disponibles sont basés soit sur des procédures invasives – par exemple, la ponction lombaire – soit sur des évaluations radiologiques très coûteuses – par exemple, la TEP amyloïde ou d’autres évaluations – et ils sont très coûteux et pas nécessairement accessibles à tous. […] J’espère que dans un avenir proche, les biomarqueurs sanguins seront plus disponibles. Ils sont moins chers, bien sûr.
Ceux-ci pourraient même être utilisés pour un dépistage à plus grande échelle s’ils étaient suffisamment bon marché, a-t-elle déclaré.
Il était également important de mieux définir les sous-catégories de la maladie d’Alzheimer et de déterminer le rôle de la génétique dans ce domaine, a expliqué Intson.
Il est possible, a-t-elle suggéré, que certaines personnes atteintes d’une variante génétique particulière qui les prédispose à la maladie d’Alzheimer puissent connaître des accumulations d’une isoforme particulière de bêta-amyloïde, que certains médicaments cibleraient et d’autres non. Cela signifierait que différents groupes de patients auraient des résultats différents.
« Et pas pour brancher à nouveau Eli Lilly, mais [the company] semble le reconnaître avec d’autres démences. Ils développent donc une thérapie génique pour des sous-types génétiques spécifiques de la maladie de Parkinson », a noté le Dr Ravona-Springer.
« Et nous allons commencer à voir cela se produire à travers les démences, à mesure que nous en apprendrons de plus en plus sur ces sous-types génétiques de démence. Mais c’est un excellent exemple de la façon dont la médecine change certains des médicaments à succès et espère guérir tous les patients, vers une médecine plus précise et des sous-types génétiques de maladies », a-t-elle ajouté.
La maladie d’Alzheimer pourrait donc être traitée non pas en ciblant l’accumulation de bêta-amyloïde, mais plutôt en ciblant les gènes qui s’expriment anormalement chez les personnes atteintes de la maladie.
Contourner la barrière hémato-encéphalique
Les opportunités pour la génomique d’élucider davantage les options de traitement ne s’arrêtent pas là, car le séquençage des génomes des personnes participant aux essais pourrait aider à déterminer si les personnes présentant une variante génétique particulière pourraient bénéficier davantage d’un médicament traditionnel ciblant la bêta-amyloïde que d’autres, similaires à la recherche actuelle sur la valeur de l’application d’approches de médecine de précision au cancer.
Un problème majeur dans le traitement de nombreuses affections neurologiques est qu’il est difficile de concevoir des médicaments qui traversent la barrière hémato-encéphalique.
Cela signifie que des doses plus élevées de médicaments sont nécessaires pour obtenir une quantité relativement faible sur le site d’action, ce qui peut entraîner des effets secondaires plus importants.
Un article publié en novembre 2022 dans Actes de l’Académie nationale des sciences ont suggéré de concevoir des molécules qui pourraient traverser cela pourrait réduire l’impact des effets secondaires sur les patients car des doses plus faibles seraient nécessaires pour avoir un effet.
Alors que le modèle bêta-amyloïde reste la théorie dominante dans la science de la maladie d’Alzheimer, notre compréhension actuelle des mécanismes à l’origine de la maladie s’avère à plusieurs reprises trop brutale pour fonder le développement de thérapies ciblées pour ce groupe de patients.
Le professeur Albala a déclaré :
« Une meilleure compréhension de la maladie est très importante pour cibler les traitements médicamenteux contre les mécanismes biologiques cruciaux qui causent réellement la maladie d’Alzheimer. Des études à long terme telles que l’ADNI [Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative] ont suivi des personnes atteintes d’une forme très précoce de la maladie pendant de nombreuses années en utilisant à la fois la biologie – par exemple, l’imagerie cérébrale, le LCR [cerebrospinal fluid] et analyse de sang, pathologie, etc. – et tests de mémoire cognitive pour mieux comprendre comment la maladie d’Alzheimer progresse.
« Diagnostiquer et traiter tôt, bien avant que des signes ou des symptômes comportementaux ne soient évidents, c’est ce que nous devons faire de notre objectif final », a-t-il souligné.
