Près d’un an et demi après l’infection, les chercheurs ont examiné si un long COVID laissait des traces mesurables d’inflammation ou de lésions neuronales dans le sang et leurs découvertes remettent en question les hypothèses sur une activation immunitaire persistante.
Étude : Long-COVID : l’évaluation des marqueurs circulants ne suggère aucun dommage neuronal cérébral, neuroinflammation ou inflammation systémique – une étude contrôlée. Crédit d'image : p.ill.i/Shutterstock
Une étude récente publiée dans la revue Rapports scientifiques analysé les biomarqueurs circulants de l’inflammation systémique et de la neuroinflammation chez les patients atteints de COVID long (CL).
Sommaire
Contexte et longue prévalence du COVID
La LC est apparue comme un problème de santé mondial dont la prévalence augmente avec l’exposition répétée au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). La prévalence estimée de la LC a augmenté dans le monde, passant de 60 millions à 400 millions entre 2020 et 2024. Certaines études comportant jusqu'à deux ans d'observation révèlent que les symptômes persistants restent essentiellement inchangés au fil du temps, tandis que d'autres suggèrent que les symptômes deviennent moins graves.
Alors que la maladie aiguë à coronavirus 2019 (COVID 19) est considérée comme une maladie multiviscérale, les mécanismes sous-jacents à la phase chronique ne sont pas clairs. Certaines hypothèses suggèrent que la CL pourrait ressembler à d’autres syndromes post-infectieux dans lesquels les symptômes persistent sans lésion organique continue, tandis que d’autres mettent l’accent sur la réactivation des réservoirs viraux et sur la persistance de lésions organiques. En outre, des études ont fourni des preuves d’une implication d’un organe cible, telle que des lésions des cellules neuronales.
Cependant, de nombreuses études ont été menées au début de la LC, c'est-à-dire quelques mois après l'infection, ce qui peut refléter des lésions organiques continues ou une persistance virale pendant la guérison. En outre, les premières études ont décrit une gamme de symptômes, qui ont toutefois évolué au fil du temps, les troubles cognitifs et la fatigue apparaissant comme les principales caractéristiques du LC. Ces observations concordent avec celles des maladies post-virales, dans lesquelles les symptômes deviennent souvent chroniques, alors que les biomarqueurs inflammatoires se normalisent généralement.
Conception de l'étude et sélection des participants
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé les biomarqueurs circulants de la neuroinflammation et de l’inflammation systémique chez les patients atteints de LC. Cette étude cas-témoins a été menée dans un hôpital norvégien entre le 1er janvier 2022 et le 1er avril 2024. Les participants éligibles, âgés de 16 à 80 ans, avaient confirmé une infection par le SRAS-CoV-2. Les cas LC ont rencontré le National Institute for Health and Care Excellence (BON) critères de LC, c'est-à-dire symptômes persistants pendant > 12 semaines, inexpliqués par un diagnostic alternatif.
Les témoins étaient des individus qui s’étaient complètement remis de l’infection par le SRAS-CoV-2 et ne présentaient pas de symptômes persistants. Les personnes atteintes de maladies inflammatoires chroniques, de maladies auto-immunes, d'anémie, d'hypothyroïdie, de cancer et de comorbidités non traitées affectant la fatigue, ainsi que celles utilisant des corticostéroïdes systémiques ont été exclues. Tests biochimiques et hématologiques de routine, y compris CRPont été réalisées à l’hôpital.
Méthodes de mesure des biomarqueurs
Cytokines proinflammatoires, c'est-à-dire l'interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), ont été mesurés à l’aide de la plateforme de dosage immunologique par électrochimiluminescence MSD S-Plex. De plus, la protéine acide fibrillaire gliale (GFAPun biomarqueur de la neuroinflammation), la lumière des neurofilaments (NFLun biomarqueur des lésions neuronales), récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2), la CRP, l'IL-6, l'IL-1β et le TNF-α ont été mesurés à l'aide du test immuno-sandwich ultrasensible lié à l'acide nucléique (NULISA).
Résultats d'études sur les biomarqueurs inflammatoires et neurologiques
L'étude a recruté 112 personnes, parmi lesquelles 96 ont été incluses dans l'échantillon analytique final. Ils étaient âgés en moyenne de 46,7 ans. La plupart des participants étaient des femmes (85,4 %) et le délai médian écoulé depuis le diagnostic de la COVID-19 était de 69 semaines. Les cas de LC et les témoins récupérés étaient bien appariés en termes de sexe, d’âge et de temps écoulé depuis la COVID-19.
La CRP mesurée lors des analyses hospitalières de routine n'était pas significativement différente entre les cas et les témoins. Les niveaux de TNF-α et d'IL-6 étaient légèrement élevés dans les cas de LC par rapport aux contrôles récupérés. NULISA a révélé nominalement (dans des analyses non ajustées) des niveaux plus élevés de marqueurs inflammatoires (CRP, TREM2, TNF-α et IL-6) dans les cas de LC que chez les témoins. En revanche, GFAP et NfL ne différaient pas significativement entre les groupes.
Après taux de fausse découverte (RAD), les biomarqueurs inflammatoires n'étaient plus significativement différents entre les cas de LC et les témoins, ce qui suggère que les différences étaient soit absentes, soit trop subtiles pour être détectées de manière fiable dans cette cohorte. Enfin, les analyses de corrélation de Spearman n'ont révélé aucune corrélation entre les biomarqueurs inflammatoires et la gravité des symptômes, ce qui suggère que ces niveaux de biomarqueurs ne prédisaient pas la charge des symptômes dans la cohorte.
Conclusions et limites de l'étude
Dans l’ensemble, l’étude n’a trouvé aucune différence significative dans les biomarqueurs neurologiques et inflammatoires entre les cas de LC et les témoins récupérés 69 semaines après l’infection par le SRAS-CoV-2. Ces résultats ne soutiennent pas la preuve d’une activation immunitaire manifeste, d’une inflammation ou d’une lésion neuronale dans la cohorte étudiée à ce stade avancé de l’infection. Cet écart avec les études antérieures peut refléter des différences dans la durée du suivi, car le suivi plus long de cette étude aurait pu laisser suffisamment de temps pour la résolution de l'inflammation aiguë et la clairance virale.
L’une des raisons pour lesquelles des études antérieures ont révélé une activation immunitaire et une inflammation continues dans la LC est que leurs cohortes comprenaient des personnes atteintes de maladies inflammatoires ou auto-immunes chroniques préexistantes, qui présentent bon nombre des mêmes marqueurs inflammatoires et symptômes cliniques que ceux de la LC. La cohorte actuelle a été conçue pour minimiser la confusion potentielle due à de telles conditions et, par conséquent, mieux isoler les signaux biologiques liés à la LC.
Les limites de l'étude comprennent la petite taille de son échantillon, sa conception transversale qui exclut l'inférence causale, l'utilisation d'un panel de biomarqueurs sélectionnés qui peuvent signifier que d'autres voies inflammatoires sont actives, et le recours à des biomarqueurs sanguins sans liquide céphalo-rachidien apparié ou données de neuroimagerie, ainsi que l'utilisation de résultats d'analyse rapportés en unités d'expression protéique normalisées plutôt qu'en concentrations absolues, ce qui peut limiter les comparaisons avec des valeurs de référence externes.
Dans l’ensemble, les résultats ne soutiennent pas une inflammation systémique persistante, une neuroinflammation ou une lésion neuronale détectable dans le sang à ce stade du long COVID, bien que les auteurs notent qu’une activation immunitaire de niveau extrêmement faible, potentiellement inférieure aux seuils de détection actuels des biomarqueurs, ou d’autres mécanismes pourraient encore contribuer aux symptômes et justifier une enquête plus approfondie dans des cohortes plus larges.
