Avant le parasite Toxoplasma gondii peut envahir une cellule, il doit savoir qu’il a atteint le bon endroit. Une nouvelle recherche du Whitehead Institute révèle que le parasite ne reconnaît pas simplement une porte d’entrée toute faite dans la cellule. Au contraire, il contribue à créer les conditions de sa propre entrée.
Des chercheurs du laboratoire de Sebastian Lourido, membre du Whitehead Institute, ont découvert que Toxoplasme réorganise les protéines enrobées de sucre à la surface d’une cellule hôte, ce qui crée des zones membranaires spécialisées dépendantes du cholestérol qui aident à déclencher la machinerie d’invasion du parasite.
La cellule hôte, loin d’être une sorte d’entité passive et statique dans ce processus, voit en réalité sa surface mélangée et remodelée par le parasite afin d’obtenir les bonnes conditions d’entrée.
Sebastian Lourido, professeur agrégé de biologie au MIT
L’étude, dirigée par le premier auteur Dylan Valleau, apparaît dans La revue EMBO le 25 septembre.
Savoir quand envahir
Toxoplasma gondii est le parasite unicellulaire responsable de la toxoplasmose. Il appartient à un groupe plus large de parasites appelés apicomplexes, qui comprend Plasmodiumle parasite responsable du paludisme, et Cryptosporidiumqui provoque la cryptosporidiose. Ces parasites doivent envahir les cellules hôtes pour survivre et se reproduire. Toxoplasme termine l’ensemble du processus d’invasion en moins d’une minute.
Le laboratoire de Lourido s’intéresse depuis longtemps à un mystère fondamental sous-jacent à ce processus : comment un parasite sait-il quand il a atteint une cellule hôte et doit s’engager à y entrer ?
Une étape clé dans cette transition du contact à l’invasion consiste à décharger des organites spécialisés appelés rhoptries. Juste au bon moment, Toxoplasme libère son contenu dans la cellule hôte. Parmi leur cargaison se trouvent des protéines qui manipulent la cellule hôte et aident à établir les récepteurs que le parasite utilise pour entrer – ce qui permet en fait Toxoplasme faire sa propre porte.
Les scientifiques avaient identifié plusieurs composants de la machinerie parasitaire impliqués dans la décharge rhoptry, mais ce qui indique au parasite quand déclencher cette machinerie reste flou. La nouvelle étude apporte une partie de la réponse.
Regarder l’invasion du côté de l’hôte
Plutôt que de rechercher d’autres gènes parasitaires impliqués dans l’invasion, les chercheurs ont abordé la question sous un autre angle. Ils ont systématiquement perturbé les gènes des cellules hôtes des mammifères et ont demandé lesquels étaient nécessaires à Toxoplasme pour réussir à décharger ses rhoptries.
Il est important de noter que l’analyse s’est concentrée spécifiquement sur la décharge rhoptry plutôt que sur les processus plus larges d’invasion et de réplication. Cela a permis aux chercheurs de se concentrer sur les facteurs de l’hôte impliqués au moment où le parasite s’engage à entrer.
Deux voies se sont distinguées : la N-glycosylation, par laquelle des sucres complexes appelés glycanes sont attachés aux protéines à la surface des cellules, et la production de cholestérol.
Au début, le cholestérol et la glycosylation semblaient être deux pistes distinctes. Cependant, au fur et à mesure que les chercheurs les suivaient, les chemins convergeaient.
L’équipe a identifié trois Toxoplasme protéines, collectivement connues sous le nom de complexe MIC1/4/6, qui reconnaissent des glycanes particuliers à la surface de la cellule hôte. Les protéines du parasite semblent rassembler les protéines de l’hôte glycosylées, tandis que le cholestérol contribue à rendre cette réorganisation possible.
Le résultat, proposent les chercheurs, est une petite région spécialisée, ou microdomaine, dans la membrane hôte contenant les caractéristiques moléculaires nécessaires à la décharge rhoptrique. Essentiellement, le parasite rassemble les composants des cellules hôtes dans un endroit qui crée les bonnes conditions d’entrée.
Lorsque les chercheurs ont interféré avec la formation de ce microdomaine – en éliminant le cholestérol de la cellule hôte, en perturbant les voies de glycosylation pertinentes ou en interférant avec la capacité du parasite à reconnaître les sucres – la décharge de rhoptrie a diminué et l’invasion a été altérée.
Créer le bon signal
Les résultats peuvent également expliquer pourquoi Toxoplasme ne déclenche pas prématurément sa machinerie d’invasion chaque fois qu’il rencontre ces sucres communs.
Les glycanes sont abondants dans et autour des cellules. Répondre à un seul sucre pourrait donc déclencher une décharge de rhoptry au mauvais moment. Exiger du parasite qu’il regroupe d’abord les protéines glycosylées peut fournir un signal plus fiable indiquant qu’il a établi le contact étroit avec la membrane de la cellule hôte nécessaire à une invasion réussie.
Cette stratégie pourrait également contribuer à expliquer Toxoplasmelarge gamme de cellules hôtes potentielles. Les sucres reconnus par le complexe MIC1/4/6 sont largement distribués dans les tissus des mammifères et le complexe peut reconnaître plusieurs types de glycanes.
Les chercheurs ont en outre démontré que cette interaction nouvellement identifiée pouvait être perturbée. L’ajout de sucres libres en compétition avec les glycanes à la surface de la cellule hôte a inhibé la décharge de rhoptry. Bien que les sucres utilisés dans les expériences ne soient pas des médicaments potentiels, les résultats fournissent la preuve du principe selon lequel l’interférence avec cette interface hôte-parasite peut perturber l’invasion.
Les résultats pourraient s’étendre au-delà Toxoplasme. L’étude suggère que le parasite exploite certaines des caractéristiques fondamentales des membranes des cellules hôtes utilisées par certains virus, pointant vers des vulnérabilités cellulaires communes que différents agents pathogènes peuvent exploiter.
Pour l’instant, les travaux changent l’image du rôle de la cellule hôte dans Toxoplasme invasion. Plutôt que de servir de surface passive attendant que le parasite trouve le bon récepteur, la membrane hôte est activement réorganisée et remodelée par l’envahisseur.
En rassemblant les molécules hôtes dans le bon arrangement, Toxoplasme semble créer le signal dont il a besoin pour s’engager dans l’invasion – en préparant efficacement sa propre porte avant de la franchir.
