L’immunothérapie anticancéreuse a transformé le traitement de nombreux types de cancer. Pourtant, pour des raisons encore mal connues, tous les patients ne tirent pas le même bénéfice de ces thérapies puissantes.
Un facteur puissant dans le résultat du traitement semble être le microbiote intestinal d’un individu – ; les billions de micro-organismes qui vivent dans l’intestin humain – ; selon de nouvelles recherches menées par des chercheurs de la Harvard Medical School et du Dana-Farber Cancer Institute.
L’étude, réalisée sur des souris et publiée le 3 mai dans Naturemontre comment les microbes intestinaux améliorent la réponse de l’organisme à un type courant d’immunothérapie connu sous le nom de blocage du point de contrôle PD-1, actuellement utilisé pour le traitement de 25 formes de cancer.
La recherche a révélé que des bactéries intestinales spécifiques peuvent affecter l’activité de deux molécules immunitaires – ; PD-L2 et RGMb – ; ainsi que l’interaction entre eux.
Les travaux ont également montré que le blocage de l’activité de l’une ou l’autre des molécules ou de leur interaction améliorait les réponses à l’immunothérapie contre le cancer et optimisait la capacité du corps à détecter et à détruire les cellules cancéreuses.
L’engagement entre PD-L2 et RGMb agit comme un frein sur les cellules T anticancéreuses, et nos travaux montrent que le traitement avec des anticorps qui bloquent l’interaction de PD-L2 avec RGMb libère ce frein et permet aux cellules T d’éradiquer les tumeurs.
Arlene Sharpe, professeure à l’Université Kolokotrones à Harvard et présidente du département d’immunologie de l’Institut Blavatnik du HMS, co-auteur principal
Sharpe a codirigé la recherche avec Dennis Kasper, professeur de médecine William Ellery Channing et professeur d’immunologie au HMS, et Gordon Freeman, professeur de médecine au HMS et Dana-Farber.
L’étude identifie également la molécule RGMb comme un complice auparavant inconnu dans le sabotage de la capacité du corps à repérer et à détruire les tumeurs. RGMb, principalement connu pour son rôle dans le développement du système nerveux, se trouve également à la surface des cellules T anticancéreuses. Jusqu’à présent, cependant, personne ne savait qu’il jouait un rôle dans la régulation des réponses des lymphocytes T à l’immunothérapie anticancéreuse.
S’ils sont reproduits chez l’homme, les résultats peuvent éclairer la conception de thérapies qui améliorent les résultats du traitement par immunothérapie, ont noté les chercheurs.
« Nos résultats offrent un indice critique dans un puzzle complexe et, ce faisant, suggèrent des moyens concrets d’améliorer la puissance de l’immunothérapie contre le cancer et d’améliorer les résultats pour les patients », a déclaré le co-premier auteur de l’étude, Joon Seok Park, chercheur postdoctoral en immunologie au Sharpe. laboratoire. « Nous proposons une nouvelle approche pour surmonter la résistance aux immunothérapies actuelles contre le cancer en apprenant des bactéries intestinales qui aident notre système immunitaire à combattre le cancer. »
Comment le cancer échappe à la détection et à la destruction immunitaires
Sa capacité à échapper aux défenses immunitaires de l’organisme est essentielle à la survie et à la propagation du cancer. À partir des années 1990, Sharpe et Freeman ont effectué certains des premiers travaux critiques qui ont élucidé comment le cancer parvient à le faire.
Les travaux de Sharpe et Freeman se sont concentrés sur deux molécules, PD-L1 et PD-L2, qui résident à la surface des cellules immunitaires. Leurs recherches ont montré que lorsque PD-L1 ou PD-L2 interagissent avec une autre molécule, PD-1, à la surface des cellules T, l’activité des cellules T est contrôlée. Dans des conditions normales, cette interaction fonctionne comme un frein sur les cellules T pour s’assurer qu’elles n’attaquent pas par erreur les propres cellules et tissus de l’organisme.
Sharpe, Freeman et d’autres ont découvert que le cancer exploite précisément ce mécanisme de sécurité pour échapper à la détection et à la destruction par les lymphocytes T. Les cellules cancéreuses le font en exprimant PD-L1 et PD-L2 sur leurs surfaces, en s’engageant avec PD-1 et en maîtrisant les lymphocytes T. Les immunothérapies anticancéreuses qui bloquent l’interaction de PD-1 avec PD-L1 ou PD-L2 libèrent l’attaque des lymphocytes T contre le cancer et sont connues sous le nom de blocage du point de contrôle immunitaire.
Ces traitements, actuellement utilisés pour 25 formes de cancer, ont révolutionné la prise en charge du cancer, mais un sous-ensemble de patients n’en bénéficie pas. Depuis l’avènement de ces traitements, les chercheurs tentent de comprendre pourquoi.
L’interaction entre le système immunitaire et le microbiote intestinal est au centre des travaux de Kasper depuis de nombreuses années. Son laboratoire a identifié non seulement des mécanismes de régulation, mais également des molécules microbiennes spécifiques et des enzymes microbiennes responsables de la modulation du système immunitaire.
L’idée que les microbes intestinaux pourraient affecter l’immunothérapie du cancer n’est pas entièrement nouvelle. Des études récentes ont trouvé des indices alléchants sur le rôle que jouent les microbes intestinaux dans les résultats des traitements d’immunothérapie. Jusqu’à présent, cependant, une question cruciale restait sans réponse : Comment ?
Un nouveau joueur entre en scène
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé des souris dont le côlon a été ensemencé avec le microbiote intestinal de patients atteints de cancer. Certains de ces patients avaient bien répondu à l’immunothérapie, tandis que d’autres n’avaient pas ressenti beaucoup d’avantages. La réponse de ces animaux à l’immunothérapie imitait la réponse au traitement chez les humains dont les microbes intestinaux vivaient maintenant dans leurs intestins.
En comparant les profils du système immunitaire des deux groupes de souris, les chercheurs ont identifié des différences révélatrices dans diverses cellules immunitaires impliquées dans la détection et la destruction du cancer. La découverte suggère que le microbiote intestinal modifie le comportement des cellules immunitaires et, par conséquent, la réponse à l’immunothérapie.
Les souris ensemencées avec des microbes intestinaux provenant de patients qui avaient eux-mêmes bien répondu à l’immunothérapie contre le cancer présentaient des niveaux inférieurs de PD-L2 sur une classe de cellules immunitaires appelées cellules présentatrices d’antigène. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans la mobilisation des défenses immunitaires de l’organisme. Ils le font en patrouillant le corps à la recherche d’agents pathogènes ou de tumeurs et en présentant ces protéines étrangères ou anormales aux cellules T pour les détruire. À l’inverse, les souris ensemencées avec des microbes intestinaux de patients ayant une faible réponse à l’immunothérapie avaient des niveaux accrus de la molécule PD-L2.
Pour démêler l’effet de microbes intestinaux spécifiques, les chercheurs ont traité des groupes de souris avec des antibiotiques à large spectre, qui tuent les bactéries intestinales. Les souris traitées aux antibiotiques n’ont pas répondu à l’immunothérapie qui a bloqué la molécule PD-1. Ces souris, cependant, avaient des niveaux élevés de PD-L2, l’autre frein moléculaire qui agit généralement via PD-1. Les animaux qui ont eu une réponse robuste au même traitement avaient des niveaux inférieurs de PD-L2.
Intrigués par le fait que le blocage de PD-1 ne fonctionnait pas, les chercheurs ont émis l’hypothèse que PD-L2 agit comme un frein sur les cellules T, non pas par PD-1 seul mais par un autre complice moléculaire. Les chercheurs ont tourné leur attention vers RGMb, dont le laboratoire Freeman avait précédemment montré que RGMb et PD-L2 régulaient la tolérance immunitaire dans les poumons.
Lorsque les scientifiques ont traité les souris qui n’avaient pas répondu à la thérapie anti-PD-1 seule avec des anticorps qui bloquaient RGMb, ces animaux ont connu à la fois une augmentation des lymphocytes T anticancéreux et une amélioration globale rapide.
« L’interaction entre le microbiote et les cellules immunitaires dans la réponse anticancéreuse vient de se clarifier, et avec l’identification de RGMb comme complice moléculaire de PD-L2, nous avons une autre cible pour l’immunothérapie du cancer », a déclaré Freeman.
D’autres analyses ont montré que l’interaction entre RGMb et PD-L2 dépendait de la composition des microbes intestinaux. Les chercheurs ont découvert que certains microbes intestinaux pouvaient affecter les niveaux des deux molécules.
Les souris atteintes de cancer dont les intestins avaient été ensemencés avec certains microbes intestinaux avaient des niveaux de RGMb sur leurs lymphocytes T six fois inférieurs à ceux des animaux avec des intestins sans microbes et répondaient à un traitement anti-PD-L1 ou anti-PD-1. En comparaison, les souris avec un microbiote intestinal appauvri n’ont pas répondu à ces traitements et avaient des niveaux plus élevés de RGMb sur leurs lymphocytes T, en particulier sur les lymphocytes T qui avaient infiltré leurs tumeurs.
De même, les souris dont les intestins ont été ensemencés avec le microbiote de patients ayant de mauvaises réponses au traitement avaient également des niveaux plus élevés de RGMb, une découverte suggérant que les patients qui ne développent pas une bonne réponse à l’immunothérapie anticancéreuse hébergent des niveaux plus élevés de RGMb sur leurs cellules T, ce qui à son tour interfère avec la réponse antitumorale de leurs cellules immunitaires.
La désactivation de l’activité de PD-L2 ou de RGMb était suffisante pour préserver l’activité antitumorale des lymphocytes T et a assuré une réponse robuste au traitement par PD-L1 et PD-1. Remarquablement, le blocage de l’activité de PD-L2 a conduit à une puissante réponse antitumorale chez les animaux traités avec une autre forme d’immunothérapie anticancéreuse connue sous le nom de thérapie cellulaire dendritique. L’observation suggère que la modulation de l’activité PD-L2 est prometteuse pour stimuler la réponse à plusieurs types d’immunothérapie contre le cancer.
Les microbes intestinaux comme régulateurs de la réponse immunitaire
La modification de la composition du microbiote intestinal chez différents groupes de souris a révélé qu’un organisme, C. cateniformis, supprimé les niveaux de PD-L2 et rendu l’immunothérapie plus efficace chez les souris atteintes de cancer.
Étant donné que l’intestin humain abrite des milliers d’espèces bactériennes, ce microbe n’est probablement pas le seul organisme capable de réguler l’immunité antitumorale, ont déclaré les chercheurs.
La découverte suggère que des molécules microbiennes spécifiques peuvent être exploitées sous la forme de médicaments à petites molécules pour augmenter la capacité du système immunitaire à contrôler le cancer. Ces traitements pourraient compléter ou constituer une alternative à l’immunothérapie anticancéreuse traditionnelle à base d’anticorps.
Une approche à petite molécule aurait l’attrait supplémentaire d’être moins chère à développer et à stocker et plus facile à administrer dans le corps, a noté Sharpe. Les médicaments à petites molécules sont généralement administrés sous forme de pilules, tandis que l’immunothérapie anticancéreuse est administrée sous la forme d’anticorps perfusés par voie intraveineuse.
Les chercheurs avertissent que si leurs travaux révèlent une pièce essentielle du puzzle, il ne s’agit probablement que de l’une des nombreuses façons dont le système immunitaire et le microbiome interagissent dans le cancer.
« Ce n’est probablement que le début de l’histoire », a déclaré Francesca Gazzaniga, co-première auteur de l’étude et ancienne chercheuse postdoctorale au laboratoire Kasper, aujourd’hui professeure adjointe de pathologie au HMS et chercheuse principale au Massachusetts General Hospital. « Le cancer, le système immunitaire et le microbiome sont individuellement incroyablement complexes, mais lorsque vous associez ces systèmes, l’interaction qui en résulte est exponentiellement plus complexe. »
« Il existe probablement de nombreuses autres façons dont le microbiome peut affecter l’immunité contre le cancer en général et l’immunothérapie contre le cancer en particulier », a déclaré Kasper. « Avec ce travail, nous avons trouvé une toute nouvelle façon d’examiner comment le microbiote intestinal affecte non seulement l’efficacité des traitements contre le cancer, mais aussi l’immunité contre le cancer en général. »
