La capacité de Mycobacterium tuberculosis (MTB), une infection respiratoire grave, formant des cordons ressemblant à des serpents, a été observée pour la première fois il y a près de 80 ans. Dans une étude publiée le 20 octobre dans la revue Celluleles chercheurs rapportent les mécanismes biophysiques par lesquels ces cordons se forment et démontrent comment plusieurs générations de bactéries en division s’accrochent ensemble pour créer ces structures qui permettent la résistance aux antibiotiques.
« Notre travail a clairement montré que la formation du cordon est importante pour l’infection et pourquoi cette architecture hautement ordonnée pourrait être importante pour la pathogenèse », explique l’auteur principal Vivek Thacker (@DrVivekThacker), qui a dirigé les travaux au Global Health Institute de l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. (EPFL) en Suisse et est désormais basé au Département des maladies infectieuses de l’Université de Heidelberg en Allemagne.
L’étude a utilisé une combinaison unique de technologies pour aborder le rôle de la formation du cordon VTT. L’un d’eux était un modèle de poumon sur puce, qui a permis aux chercheurs d’observer directement le « premier contact » entre le MTB et les cellules hôtes à l’interface air-liquide dans les poumons. Cela a révélé que la formation du cordon est importante au début de l’infection. Les chercheurs ont également utilisé un modèle de souris développant des pathologies imitant la tuberculose humaine, leur permettant d’obtenir des tissus pouvant être étudiés par imagerie confocale et confirmant que le cordage se produit également au début de l’infection. in vivo.
Les travaux ont donné lieu à plusieurs nouvelles découvertes sur la façon dont ces cordons interagissent avec le noyau cellulaire et le compriment, comment cette compression affecte le système immunitaire et les connexions entre les cellules hôtes et les cellules épithéliales, et comment la formation des cordons affecte les alvéoles des poumons. L’étude a également révélé comment ces cordons conservent leur intégrité structurelle et comment ils augmentent la tolérance à l’antibiothérapie.
On comprend de plus en plus que ces forces mécaniques influencent le comportement et les réponses cellulaires, mais cet aspect a été négligé puisque les modèles de culture cellulaire traditionnels ne récapitulent pas l’environnement mécanique d’un tissu. Comprendre comment les forces au niveau cellulaire et tissulaire ou l’encombrement au niveau moléculaire affectent la fonction cellulaire et tissulaire est donc important pour développer une image complète du fonctionnement des biosystèmes.
Melanie Hannebelle (@MelanieHanneb), anciennement au Global Health Institute de l’EPFL et maintenant à l’Université de Stanford
« En considérant le MTB dans l’infection comme des agrégats et non comme des bactéries uniques, nous pouvons imaginer de nouvelles interactions avec les protéines de l’hôte pour les effecteurs connus de la pathogenèse du MTB et un nouveau paradigme de pathogenèse dans lequel les forces des architectures bactériennes affectent la fonction de l’hôte », explique Thacker.
Les recherches futures se concentreront sur la compréhension de la question de savoir si la formation du cordon permet de nouvelles fonctionnalités pour les effecteurs connus de la pathogenèse du VTT, dont beaucoup sont situés sur la paroi cellulaire du VTT. En outre, l’étude examinera les conséquences d’un compactage serré sur les bactéries présentes dans l’amas et comment cela peut conduire à un effet protecteur contre les antibiotiques.
« L’antibiothérapie est le pilier du traitement des infections tuberculeuses, mais les schémas thérapeutiques sont longs et compliqués, avec une menace croissante de résistance aux médicaments », explique Richa Mishra, l’autre premier auteur actuellement à l’Institut de santé mondiale de l’EPFL. « Il existe un besoin reconnu de thérapies dirigées vers l’hôte ou de thérapies inhibant des mécanismes de virulence spécifiques susceptibles de raccourcir et d’améliorer l’antibiothérapie. »
Les chercheurs ont reçu des financements du Fonds national suisse, de l’Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking, de la Human Frontier Science Program Long-Term Fellowship, de l’EMBO Long-Term Fellowship, de la Fondation Novartis pour la recherche médico-biologique, de la Holcim Stiftung zur Förderung. der Wissenschaftlichen, la Stanford Science Fellowship, le ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité, le ministère espagnol des Sciences, de l’Innovation et des Universités et le programme de bourses universitaires HHMI.
