Une nouvelle étude a découvert un signal moléculaire que les tumeurs exploitent pour épuiser les cellules T censées les détruire et comment faire taire ce signal pourrait raviver l'immunité du corps. L'étude menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine a été publiée le 17 novembre dans Immunologie naturelle et montre que les tumeurs non seulement échappent au système immunitaire, mais peuvent reprogrammer activement les cellules immunitaires pour cesser de se battre.
« Notre rêve est de rendre les thérapies immunitaires accessibles à chaque patient. Pour vaincre la résistance, nous devons libérer le pouvoir des cellules T épuisées, les réanimer pour détruire le cancer. Cette découverte nous rapproche d'un avenir où le système immunitaire lui-même vainc les tumeurs », a déclaré le co-auteur principal de l'étude, le Dr Taha Merghoub, professeur Margaret et Herman Sokol en recherche en oncologie et professeur de pharmacologie à Weill Cornell Medicine.
Ces dernières années, l'immunothérapie a transformé les soins contre le cancer, offrant un moyen de mobiliser le système immunitaire de l'organisme pour combattre les tumeurs. Mais même avec ces progrès, de nombreux patients ne réagissent toujours pas, ou leur réponse initiale s'estompe à mesure que leurs cellules immunitaires s'épuisent.
Nos résultats révèlent une toute nouvelle façon dont les tumeurs suppriment le système immunitaire. En bloquant cette voie, nous pouvons aider les lymphocytes T épuisés à retrouver leur force et à rendre les immunothérapies existantes plus efficaces pour davantage de patients. »
Dr Jedd Wolchok, co-auteur principal, directeur Meyer du Sandra et Edward Meyer Cancer Center, professeur de médecine, Weill Cornell et oncologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Maintenir le système immunitaire en lutte
L’épuisement des lymphocytes T est un phénomène déclenché par une exposition continue à des infections chroniques ou à des tumeurs qui activent le système immunitaire. Les cellules immunitaires en difficulté restent capables de reconnaître leurs ennemis, mais elles ne les attaquent plus. « Donc, ils sont prêts, mais ils ne tuent plus », a déclaré le Dr Merghoub, également directeur adjoint du Meyer Cancer Center et codirecteur de l'Institut Parker d'immunothérapie du cancer à Weill Cornell. « Bien qu'un tel abandon cellulaire puisse sembler contre-productif, il sert de frein pour se protéger contre une inflammation incontrôlée et une septicémie », a déclaré le Dr Merghoub.
Des travaux antérieurs menés dans d'autres laboratoires ont démontré qu'une protéine appelée PD1 à la surface des cellules T joue un rôle clé dans le freinage des cellules T. Les médicaments inhibiteurs de point de contrôle, qui ciblent PD1, ont remarquablement réussi à raviver les cellules T pour traiter des cancers tels que les mélanomes.
Je cherche un autre jeu de freins
Les chercheurs ont commencé par étudier si les molécules CD47 présentes sur les cellules cancéreuses contribuaient à l’épuisement des lymphocytes T. Des études antérieures ont montré que les tumeurs peuvent utiliser le CD47 pour ordonner aux cellules immunitaires qui engloutissent normalement les envahisseurs de se retirer – une compétence qui lui a valu son surnom de « signal ne me mange pas ».
Mais ils ont été surpris de découvrir que le CD47 avait une autre fonction à la surface des cellules T. « Lorsque les lymphocytes T sont activés, ils expriment le CD47. Et lorsqu'ils sont épuisés, ils augmentent le CD47 jusqu'à des niveaux très élevés », a expliqué le Dr Merghoub.
Leurs expériences ont révélé que les souris dépourvues de CD47 avaient retardé la croissance tumorale. Cela suggérait que le CD47 présent sur les cellules immunitaires de l'animal, et non le CD47 présent sur les cellules cancéreuses, provoquait l'épuisement. Ils soupçonnaient que l’élimination du CD47 sur les lymphocytes T pourrait être bénéfique. Lorsqu’ils ont été testés sur des souris atteintes de mélanome, les lymphocytes T dépourvus de CD47 étaient plus efficaces dans la lutte contre le cancer que les lymphocytes T dont le CD47 était intact.
Les chercheurs ont porté leur attention sur la façon dont les cellules cancéreuses ont coopté les lymphocytes T CD47 pour favoriser l’épuisement. Ils se sont concentrés sur une grosse protéine appelée thrombospondine-1 qui interagit avec CD47 et est produite par les cellules cancéreuses métastatiques. Lorsqu’ils ont testé des souris dépourvues de thrombospondine-1, ils ont constaté que les lymphocytes T étaient moins épuisés. « C'était le véritable moment d'eurêka », a déclaré le Dr Merghoub. « Cela nous a montré que le CD47 et la thrombospondine sont clairement des acteurs clés car l'élimination de l'un ou l'autre donne le même effet. »
Cibler une interaction épuisante
Pour mieux comprendre ce qui se passait, les chercheurs ont utilisé le peptide TAX2 conçu pour perturber sélectivement l'interaction entre CD47 et la thrombospondine-1 dans leurs modèles de tumeurs murines. Leurs soupçons ont été confirmés : TAX2 préservait la fonction des lymphocytes T et ralentissait la progression tumorale chez les souris atteintes de mélanome ou de tumeurs colorectales.
Les cellules T des souris traitées sont restées plus actives, ont produit plus de cytokines stimulant le système immunitaire et ont mieux réussi à infiltrer les tumeurs. De plus, TAX2 a travaillé en synergie avec l’immunothérapie PD-1 pour contrôler la croissance des tumeurs colorectales.
« Nous avons utilisé le peptide TAX2 comme preuve de concept pour confirmer que la perturbation de la diaphonie entre TSP-1 et CD47 prévient l'épuisement des lymphocytes T chez les souris atteintes de tumeurs », a déclaré le Dr Chien-Huan (Gil) Weng, instructeur en pharmacologie et auteur principal de l'étude. « Ensuite, nous prévoyons d'étudier les modulateurs en amont et en aval qui régulent la voie TSP-1 : CD47 et de développer des moyens pour perturber de manière sélective, efficace et sûre cette voie afin d'améliorer l'immunothérapie anticancéreuse à base de lymphocytes T. »
Cibler cette interaction serait en soi une thérapie précieuse, mais cela pourrait également aider à préserver les lymphocytes T réactifs aux tumeurs chez les patients qui autrement développeraient une résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires basés sur les lymphocytes T actuellement disponibles. Encore plus prometteur, des expériences sur des modèles de tumeurs précliniques suggèrent que le blocage à la fois de PD1 et de CD47 produit des cellules T plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses, a déclaré le Dr Merghoub. « Nous prévoyons d'explorer cet angle thérapeutique. »
