Dans une étude récente publiée dans la revue Accident vasculaire cérébral, Les chercheurs identifient les facteurs de risque génétiques et moléculaires des conséquences cardiovasculaires ultérieures après un accident vasculaire cérébral (AVC) afin d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour améliorer le pronostic des patients.
Étude: Identification des protéines pour la progression de l'AVC via la randomisation mendélienne dans le programme Million Veteran et la UK Biobank. Crédit photo : crystal light / Shutterstock.com
Sommaire
Identifier les causes de l’AVC
L'accident vasculaire cérébral (AVC) est un problème de santé mondial majeur qui entraîne une invalidité et une mortalité importantes, en particulier l'accident vasculaire cérébral ischémique artériel (AIA). L'AIA, qui est un type d'AVC causé par un blocage du flux sanguin vers le cerveau, est responsable de 85 % des cas d'AVC. L'AIA survient en raison d'un blocage des vaisseaux sanguins cérébraux, avec des facteurs de risque modifiables, notamment l'hypertension, le diabète, la dyslipidémie, la fibrillation auriculaire, l'obésité et les comportements liés au mode de vie.
Bien que les études d’association pangénomique (GWAS) se concentrent souvent sur les accidents vasculaires cérébraux incidents, l’étude des événements ultérieurs peut apporter de nouvelles perspectives sur la progression de l’AVC. Des recherches supplémentaires sont essentielles pour identifier les facteurs de risque génétiques et moléculaires, établir de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer le pronostic après un premier AVC.
À propos de l'étude
Les données de l'étude actuelle ont été obtenues auprès de la United Kingdom Biobank (UKB), qui regroupe plus de 500 000 participants âgés de 40 à 69 ans, et du Million Veteran Program (MVP), qui regroupe plus de 850 000 participants, dont 8 % sont des femmes d'âge moyen de 61,9 ans. L'accident vasculaire cérébral incident a été défini à l'aide de données liées à l'hôpital pour l'AVC ischémique transitoire (AIS).
Les données ont été standardisées pour corriger le biais du collisionneur pour les AVC ultérieurs, et la méthode Slope-Hunter a été utilisée. Les résultats GWAS pour les AVC ultérieurs ont été comparés aux AVC incidents à l'aide de méthodes de performance de réplication.
Des méta-analyses multi-ascendances ont été réalisées, portant uniquement sur les Européens et sur toutes les ascendances du MVP et de l'UKB. L'analyse de l'expression tissulaire a été réalisée à l'aide de l'annotation des GWAS et de la cartographie fonctionnelle.
La randomisation mendélienne (RM) a été utilisée pour identifier les relations causales entre l'abondance des protéines, les AIC subséquents et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACI) en utilisant les données des locus de caractères quantitatifs protéiques (pQTL) du projet UKB Pharma Proteomics. Les estimations de RM ont été calculées à l'aide de la méthode du ratio de Wald.
L'analyse de colocalisation a permis de déterminer les facteurs génétiques partagés entre les caractères à l'aide du package coloc. Le biais du collisionneur a été évalué en vérifiant les associations de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) avec l'incidence des accidents vasculaires cérébraux et en exécutant l'IRM sur les résultats GWAS non corrigés et ajustés par Slope-Hunter. Les SNP et protéines significatifs identifiés à partir de l'analyse IRM ont été recoupés avec des cibles connues pouvant être traitées par des médicaments.
Résultats de l'étude
Après exclusions basées sur l'ascendance et la parenté, 93 422 personnes ayant subi un AVC incident dans les groupes UKB et MVP ont été incluses dans l'étude. Prises ensemble, la cohorte de l'étude comprenait 51 929 cas d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACI) ultérieurs et 45 120 cas d'AVC ultérieur. Les cas d'AVC étaient plus susceptibles d'être âgés, de sexe masculin, de fumer, d'avoir de l'hypertension ou un diabète de type 2, ainsi que d'utiliser des médicaments antihypertenseurs et hypolipidémiants par rapport aux personnes sans AVC.
L'analyse GWAS n'a révélé aucune association significative dans la méta-analyse multi-ascendance pour les AIS ou les MACE ultérieurs. Cependant, deux variantes génétiques significatives ont été identifiées dans des analyses d'ascendance spécifiques, notamment rs76472767 près du gène de la protéine annulaire 220 (RNF220) dans l'ascendance africaine pour les MACE ultérieurs et rs13294166 près du gène de l'acide ribonucléique (ARN) non codant pour une protéine intergénique longue 1492 (LINC01492) dans l'ascendance africaine pour les AIS ultérieurs. Ces variantes n'étaient pas associées aux AIS incidents, ce qui suggère que la correction Slope-Hunter pour le biais du collisionneur n'était peut-être pas nécessaire.
L'analyse de réplication a indiqué que les facteurs génétiques de l'accident vasculaire cérébral incident ne se sont pas entièrement reproduits dans les accidents vasculaires cérébraux ultérieurs. Sur les 91 SNP associés à l'accident vasculaire cérébral incident, 77 se sont reproduits dans l'analyse par groupes d'événements (GWAS) d'incidence, tandis que 33 se sont reproduits dans l'analyse par groupes d'événements majeurs (MACE) ultérieurs. Cette observation suggère des étiologies génétiques distinctes pour l'accident vasculaire cérébral incident et les MACE ultérieurs.
Les données de la RM par rapport au pQTL ont permis d'identifier six protéines ayant des effets causaux putatifs sur l'AIS incident. Ces protéines comprenaient la cystatine E/M (CST6), le facteur de croissance des fibroblastes 5 (FGF5), le récepteur couplé aux protéines G kinase 5 (GPRK5), la furine, l'enzyme de clivage des acides aminés basiques appariés (FURIN), la métalloprotéinase matricielle 12 (MMP12) et le récepteur scavenger de classe A membre 5 (SCARA5). Cependant, aucune de ces protéines n'a été associée à des effets sur les MACE ultérieurs.
Le ligand 27 de la chimiokine à motif CC (CCL27) et le membre 14 de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFRSF14) ont été associés à des effets causaux sur les MACE ultérieurs. Alors que des niveaux plus élevés de CCL27 étaient protecteurs, des niveaux plus élevés de TNFRSF14 augmentaient le risque de cette pathologie. L'analyse de colocalisation a fourni des preuves modérées et solides pour CCL27 et TNFRSF14, respectivement.
La vérification à l'aide d'ensembles de données pQTL indépendants a confirmé les résultats de l'IRM pour cinq des neuf protéines significatives. Les résultats de l'IRM pour CCL27 et TNFRSF14 ne variaient pas significativement selon les différentes origines ethniques ; cependant, les tailles d'échantillon pour les sous-groupes hispaniques et africains étaient petites.
La comparaison avec des cibles médicamenteuses potentielles n'a révélé aucun essai clinique pour TNFRSF14 et CCL27. L'angiopoïétine 1 (ANGPT1), le FGF5, la furine, la MMP12 et l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), tous liés à l'accident vasculaire cérébral ischémique, ont été identifiés comme étant potentiellement responsables de la RM pour l'accident vasculaire cérébral incident.
Conclusions
L'étude actuelle suggère que CCL27 et TNFRSF14 ont probablement un effet sur la progression de l'AVC. Alors que TNFRSF14 influence la survie des cellules immunitaires et la déstabilisation des plaques, CCL27 maintient l'homéostasie immunitaire.
Les variantes génétiques associées aux MACE et AIS ultérieurs apportent de nouvelles perspectives sur la progression de l'AVC, qui sont distinctes des facteurs d'AVC incident. Certaines des différentes protéines identifiées comme cibles thérapeutiques pour l'AIS incident, notamment ANGPT1, MMP12, FGF5, furine et TFPI, ne sont pas associées aux MACE ultérieurs, suggérant ainsi des cibles différentes pour les AVC incidents et ultérieurs.
