Malgré les progrès réalisés dans la définition des caractéristiques génomiques des cancers de la tête et du cou, ces tumeurs malignes continuent de se classer parmi les cancers les plus meurtriers avec peu de thérapies ciblées disponibles. Un défi important dans la conception de traitements efficaces est l’hétérogénéité intratumorale, la présence de multiples sous-populations de cellules présentant des altérations génomiques et moléculaires distinctes, certaines cellules étant intrinsèquement plus résistantes à certains traitements.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Chobanian & Avedisian School of Medicine de l’Université de Boston a appliqué des approches avancées de bioinformatique et d’apprentissage automatique à l’analyse de grands ensembles de données multi-omiques sur le cancer de la tête et du cou et a trouvé l’activation de mTORC1 par la b-caténine/CBP comme un moteur en amont de le phénotype de transition épithéliale-mésenchymateuse partielle (p-EMT) associée à la malignité.
L’EMT est un processus biologique qui joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire, la réparation des tissus et divers processus pathologiques, dont le cancer. Dans le cancer, l’EMT fait référence à la conversion des cellules épithéliales, qui se trouvent généralement dans les couches externes des organes et ont une forte adhérence cellule-cellule, en cellules mésenchymateuses, qui sont plus migratrices et invasives.
Ceci est particulièrement intéressant car mTORC1 et b-caténine sont des caractéristiques importantes du cancer et p-EMT est un processus cellulaire qui est un prédicteur précoce de métastases nodales, dans lequel les cellules épithéliales manifestent les caractéristiques des cellules mésenchymateuses mais ne subissent pas complètement la transition complète. «
Stefano Monti, PhD, auteur co-correspondant, professeur agrégé de médecine à l’École de médecine
Selon les chercheurs, l’étude visait à mieux caractériser l’hétérogénéité des tumeurs buccales, y compris les sous-populations de cellules agressives plus susceptibles de conduire les premières étapes de la progression et de l’invasivité du cancer, dans le but ultime d’identifier les vulnérabilités candidates qui pourraient être ciblées thérapeutiquement. « Comprendre et traiter les diverses caractéristiques des tumeurs peut aider à optimiser les stratégies thérapeutiques, à améliorer les résultats du traitement et, en fin de compte, à améliorer les taux de survie des patients », a déclaré Monti.
Cette étude multidisciplinaire collaborative a appliqué de nouvelles méthodes de calcul à l’analyse de données unicellulaires provenant de lésions cancéreuses buccales primaires. Les résultats ont d’abord été validés dans des ensembles de données multi-omiques indépendants, notamment l’Atlas du génome du cancer (TCGA) et l’Encyclopédie des lignées cellulaires cancéreuses (CCLE), puis validés par des perturbations moléculaires et pharmacologiques fonctionnelles à l’aide d’expériences basées sur des lignées cellulaires, ainsi que par des expériences pharmacologiques. expériences de perturbation dans des modèles expérimentaux.
Les résultats de l’étude sont d’une importance particulièrement opportune, étant donné les preuves croissantes indiquant un rôle crucial des cellules avec un phénotype p-EMT dans la progression tumorale vers une maladie avancée et fournissent de nouvelles informations sur des cibles thérapeutiques supplémentaires pour cette tumeur maligne. En particulier, les résultats de l’étude indiquent le potentiel de l’inhibition de la β-caténine/CBP en tant que traitement prometteur du cancer de la tête et du cou qui cible distinctement les cellules plus agressives avec une activité élevée de la β-caténine/CBP.
Bien que les résultats de cette étude se concentrent sur le cancer de la tête et du cou de la cavité buccale, les chercheurs pensent qu’ils sont susceptibles d’être pertinents pour d’autres types de cancer, en particulier ceux qui proviennent des tissus muqueux qui tapissent les voies respiratoires, gastro-intestinales et génitales.
Les co-auteurs correspondants de cette étude sont les chercheurs de la BU Chobanian & Avedisian School of Medicine Maria A. Kukuruzinska, PhD, professeur de biologie moléculaire et cellulaire; Xaralabos G. Varelas, PhD, professeur de biochimie et de biologie cellulaire et Eric Reed, PhD, de l’Université Tufts.
Ces résultats sont publiés en ligne dans la revue Recherche de traduction.
Le financement de cette étude a été soutenu par des subventions du NIH 5 R01 DE030350 (MAK, SM, XV), R01 DE030350 S1 (SM), R01 DE031831 (SM), R01 DE031413 (MVB), ACS Research Scholar Award RSG-17-138-01 -CSM (XV) et Eisai Co., Ltd Research Award (MAK).
