Des millions d'adultes souffrent de fibrillation auriculaire, un battement irrégulier des cavités supérieures du cœur qui augmente le risque d'insuffisance cardiaque, d'accident vasculaire cérébral et de décès. De nombreuses mutations génétiques chez le fœtus en développement peuvent entraîner une fibrillation auriculaire chez l'adulte, notamment des mutations qui raccourcissent la protéine massive titine dans les cellules du muscle cardiaque.
Or, dans une étude sur des cellules musculaires cardiaques de poisson zèbre et humaines, des chercheurs ont montré qu'une minuscule suppression dans la bande A de la titine – la perte de seulement neuf acides aminés sur plus de 27 000 à 35 000 acides aminés d'une protéine titine intacte – provoque un défaut de développement du cœur embryonnaire qui conduit à une arythmie chez l'adulte.
Des chercheurs de l'Université d'Alabama à Birmingham Marnix E. Heersink School of Medicine et de l'Université de l'Illinois à Chicago ont découvert que la petite suppression interne de la titine qui a conduit à des anomalies du développement a provoqué un remodelage inattendu des canaux ioniques dans les cellules du muscle cardiaque, créant un courant d'ions potassium accru appelé /ks (prononcé « eye ks »).
De manière frappante, les chercheurs ont découvert que le blocage pharmacologique de la fonction altérée /ks La contractilité auriculaire actuelle a été améliorée dans les embryons de poisson zèbre présentant une suppression de neuf acides aminés, et elle a également amélioré la contractilité et empêché la fibrillation auriculaire dans les cellules humaines présentant une suppression de neuf acides aminés.
Ces travaux ont des implications cliniques potentielles pour les patients pédiatriques et adultes. La titine servant de pont électromécanique entre les structures sarcomériques et les canaux ioniques, le développement de traitements médicamenteux ciblant le remodelage des canaux ioniques pourrait restaurer et maintenir le rythme sinusal et améliorer la contractilité, ainsi qu'améliorer les résultats à long terme pour les patients.
Ankur Saxena, Ph.D., professeur associé de l'UAB au Département de biologie cellulaire, développementale et intégrative
Saxena et Dawood Darbar, MD, de l'Université de l'Illinois à Chicago, sont les auteurs correspondants de l'étude, publiée dans la revue iScience.
En étudiant les effets de la suppression de neuf acides aminés sur des embryons et des adultes de poisson zèbre ainsi que sur des cardiomyocytes auriculaires dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines, les chercheurs de l'UAB et de l'Université de l'Illinois à Chicago ont découvert que les embryons de poisson zèbre homozygotes pour la suppression de neuf acides aminés présentaient une réduction transitoire de la fonction ventriculaire, avec une taille plus petite, une contraction réduite et une circulation sanguine plus lente ; cependant, le ventricule se rétablissait en quelques jours. En revanche, les poissons zèbres mutants embryonnaires et adultes présentaient une hypertrophie auriculaire persistante, et les poissons zèbres mutants adultes présentaient une fibrillation auriculaire. Dans les oreillettes de poisson zèbre adultes et les cardiomyocytes auriculaires humains, la titine mutée provoquait une désorganisation sarcomérique et une contraction réduite.
Les chercheurs ont ensuite étudié comment les défauts ventriculaires transitoires et les défauts embryonnaires auriculaires persistants conduisaient mécaniquement à la fibrillation auriculaire chez l'adulte. Des travaux antérieurs avaient montré que l'hormone peptide natriurétique auriculaire, ou ANP, est surexprimée en réponse à un dysfonctionnement ventriculaire via une augmentation /ksconnu sous le nom de courant potassique redresseur retardé lent. En accord avec cela, les co-premiers auteurs de l'étude, Xinghang Jiang, chercheur postdoctoral au département de biologie cellulaire, développementale et intégrative de l'UAB, et Olivia T. Ly, de l'Université de l'Illinois à Chicago, et leurs collègues ont trouvé une expression aberrante de l'ANP et des changements dans l'expression des protéines qui forment le canal potassique dans les oreillettes mutantes du poisson zèbre et les cardiomyocytes humains. De plus, la suppression de l'ANP a amélioré la contraction auriculaire et les expériences de voltage-clamp ont montré un remodelage des canaux potassiques, avec un pic significativement plus élevé /ks densité.
« Il a été difficile d’élucider les mécanismes moléculaires par lesquels les défauts de développement conduisent à un risque accru de fibrillation auriculaire chez les adultes, avec de rares exemples connus », ont écrit les chercheurs dans l’étude. « Ici, pour explorer la relation entre les défauts de développement et la pathogenèse de la fibrillation auriculaire, nous avons supprimé seulement neuf acides aminés dans la bande A de la titine et identifié un rôle inattendu pour cette protéine géante dans la médiation du remodelage dépendant des canaux ioniques et de la contractilité auriculaire altérée. Notamment, le dysfonctionnement cardiaque précoce et la récupération conduisent à une expression aberrante de l’ANP et au remodelage des canaux ioniques, avec des implications potentielles sur la façon dont des mutations structurelles subtiles pourraient provoquer des anomalies subcliniques qui conduisent à la fibrillation auriculaire à l’âge adulte. »
Les co-auteurs de l'étude « Les défauts ventriculaires transitoires dépendants de la titine au cours du développement conduisent à une arythmie auriculaire chez l'adulte et à une contractilité altérée », avec Jiang, Ly, Saxena et Darbar, sont Hanna Chen, Ziwei Zhang, Beatriz A. Ibarra, Mahmud A. Pavel, Grace E. Brown, Arvind Sridhar, David Tofovic, Abigail Swick, Richard Marszalek, Fritz Navales, Salman R. Khetani, Jalees Rehman et Yu Gao, Université de l'Illinois à Chicago ; et Carlos G. Vanoye et Alfred L. George Jr., Université Northwestern, Chicago, Illinois.
Le soutien est venu des subventions HL138737, HL150586, HL148444, GM133416 et HL139439 des National Institutes of Health et de la faculté de médecine Heersink de l'UAB. À l'UAB, la biologie cellulaire, développementale et intégrative est un département de sciences fondamentales en pleine croissance au sein de la faculté de médecine Heersink.
